Έντυπο 16 - Η γενετική άποψη των κληρονομικών και εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή χιτώνα

Η γενετική άποψη των κληρονομικών και εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή χιτώνα

Εισαγωγή

Όπως είναι γνωστό, οι περισσότερες περιπτώσεις Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (ΜΑ) είναι κληρονο­μικές και οφείλονται σε βλάβη κάποιου γονιδίου. Παρόμοιες παθήσεις του αμφιβληστροειδή χιτώνα, όπως είναι ο εκφυλι­σμός της ωχράς κηλίδας και η δυστροφία των κωνίων - ραβδί­ων, είναι επίσης κληρονομικές. Η συχνότητα με την οποία εμ­φανίζονται οι παθήσεις αυτές στο γενικό πληθυσμό είναι πε­ρίπου 1 στα 5.000 άτομα, ενώ μπορούν να μεταβιβασθούν α­πό τους γονείς στους απόγονους με πολλούς και διαφορετι­κούς τρόπους.

Η γενετική άποψη των κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή είναι περίπλοκη διότι υπάρχουν πάρα πολ­λά γονίδια που ευθύνονται γι’ αυτές. Μέχρις στιγμής, υπάρ­χουν επιστημονικά δεδομένα για 60 γονίδια, ενώ ο αριθμός τους αναμένεται να ανέλθει σε περισσότερα από 120, καθώς νέα γονίδια ανακαλύπτονται κάθε τόσο.

Για το λόγο αυτό, είναι πολύ σημαντικό να γνωρίζουν οι ασθενείς και οι οικογένειες τους τις ιδιότητες των κληρονομι­κών νοσημάτων, ιδιαιτέρως στις περιπτώσεις εκείνες όπου , πρέπει να αποφασίσουν για την απόκτηση απογόνων. Πρέπει να τονισθεί ότι η «η ημιμάθεια είναι κακός σύμβουλος» και εί­ναι προτιμότερο ο ασθενής να ζητεί γενετική συμβουλή από κάποιον ειδικό στα θέματα αυτά, αντί να προσπαθεί μόνος του να διαγνώσει τον τύπο της ασθένειας που χαρακτηρίζει τον ίδιο ή την οικογένεια του. Βέβαια, σε πολλές περιπτώσεις οικογενειών είναι αδύνατον να βρεθεί ο τρόπος κληρονόμησης της πάθησης, διότι δεν υπάρχουν πληροφορίες για «άτομα -κλειδιά» καθώς αυτά είναι ακόμα σε πολύ νεαρή ηλικία, δεν εί­ναι διαθέσιμα ή έχουν πεθάνει.

Εδώ, θα πρέπει να αναφερθούν μερικές από τις βασι­κές αρχές της Γενετικής, ώστε να γίνει πιο κατανοητό το κεί­μενο που ακολουθεί. Κατ αρχήν, κάθε άνθρωπος έχει δύο α­ντίγραφα κάθε χρωμοσώματος και συνεπώς κάθε γονιδίου, τα οποία έχει κληρονομήσει ένα από τον πατέρα και ένα από τη μητέρα του. Εξαίρεση αποτελεί το χρωμόσωμα Χ και τα γονί­δια του, καθώς τα αρσενικά άτομα έχουν μόνο ένα αντίγραφο, το οποίο έχουν κληρονομήσει από τη μητέρα τους. Ο συνολι­κός αριθμός των γονιδίων που έχει ο άνθρωπος ανέρχεται σε 60.000 - 80.000. Κάθε γονίδιο ορίζει μια γενετική πληροφορί­α, η οποία μεταφέρεται από γενιά σε γενιά. Αρκεί μια βλάβη να συμβεί σε ένα γονίδιο, ώστε να προκαλέσει μια ασθένεια η οποία στο εξής θα είναι κληρονομική. Μέχρι πρόσφατα δεν ή­ταν εφικτή η διάγνωση τέτοιων γονιδιακών βλαβών, αφενός διότι δεν υπήρχε η κατάλληλη τεχνολογία και αφετέρου διότι το μεγαλύτερο ποσοστό των γονιδίων δεν είχε χαρακτηρισθεί. Τα τελευταία χρόνια, νέες μέθοδοι γενετικής μελέτης έγιναν διαθέσιμες, παραμένει όμως το πρόβλημα χαρακτηρισμού νέ­ων γονιδίων και προς τα εκεί προσανατολίζεται η έρευνα. Παρόλα αυτά, σε πολλές περιπτώσεις, ακόμα και όταν το γονίδιο είναι γνωστό, η αναγνώριση της υπαίτιας βλάβης είναι χρονο­βόρα και οικονομικά ασύμφορη.

Όπως έχει προαναφερθεί, η μεταβίβαση της ΜΑ (όπως και των άλλων κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροει­δή) από το πάσχον άτομο στους απόγονους του μπορεί να γί­νει με οποιονδήποτε από τους γνωστούς τύπους κληρονόμη­σης. Αναλυτικότερα, οι τύποι αυτοί είναι οι εξής:

α) Ο αυτοσωμικός επικρατής τύπος

Στις ασθένειες επικρατή τύπου αρκεί το ένα από τα δύ­ο αντίγραφα ενός γονιδίου να έχει κάποια βλάβη. Ο ασθενής με επικρατή τύπου ΜΑ παρουσιάζει βλάβη στο ένα μόνο αντί­γραφο του γονιδίου που έχει κληρονομήσει από τον ένα γονέ­α του, ο οποίος στις περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζει ε­πίσης την ασθένεια. Το άλλο αντίγραφο του γονιδίου που έχει μεταβιβασθεί από το φυσιολογικό γονέα είναι φυσιολογικό. Ο όρος επικρατής χρησιμοποιείται διότι η δράση του παθολογι­κού γονιδίου επικρατεί της δράσης του φυσιολογικού γονιδίου.

Ο ασθενής με πάθηση επικρατή τύπου μπορεί να μετα­βιβάσει το φυσιολογικό ή το παθολογικό γονίδιο σε κάθε από­γονο του με την ίδια πιθανότητα, δηλαδή 50%, ανεξαρτήτως εάν πρόκειται για αγόρι ή για κορίτσι. Τα άτομα που δεν πά­σχουν στην οικογένεια αυτή δεν φέρουν κανένα αντίγραφο του παθολογικού γονιδίου, οπότε δεν υπάρχει περίπτωση να το μεταβιβάσουν στα παιδιά τους.

Μια πάθηση είναι επικρατή τύπου όταν στην οικογένεια που εμφανίζεται πληρούνται οι εξής προϋποθέσεις: η ασθέ­νεια παρατηρείται σε τρεις τουλάχιστον συνεχόμενες γενιές, κάθε πάσχον μέλος έχει έναν γονέα που επίσης πάσχει και παρατηρείται μεταβίβαση της πάθησης από πατέρα σε γιο (Σχήμα 1).

Σχήμα 1: Απεικονίζεται μια οικογένεια με ΜΑ επικρατή τύπου. Στην πρώτη γενιά, την πάθηση εμφανίζει ο πατέρας (1:1), ενώ η μητέρα (1:2) είναι φυσιολογική. Στη δεύτερη γενιά, εμφανίζονται δύο πάσχοντα άτομα (11:1 και 11:6), ενώ τα αδέλ­φια τους (11:3 και II: 4) είναι φυσιολογικά. Σε περίπτωση γάμου των πασχόντων ατόμων με φυσιολογικά άτομα (11:2 και II: 5), η πιθανότητα μεταβίβασης της ασθένειας στους απογόνους (II-1:1 και 111:2) είναι 50% για κάθε εγκυμοσύνη.

β) Ο αυτοσωμικός υπολειπόμενος τύπος

Στις ασθένειες υπολειπόμενου τύπου υπάρχει βλάβη και στα δύο αντίγραφα του ίδιου γονιδίου ενώ η παρουσία ε­νός φυσιολογικού αντιγράφου με ένα παθολογικό δεν προκα­λεί ασθένεια. Στις περιπτώσεις ΜΑ υπολειπόμενου τύπου, εμ­φανίζεται κάποιο πάσχον μέλος σε μια οικογένεια χωρίς να υ­πάρχει προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό. Αυτό συμβαίνει διότι και οι δύο γονείς είναι «φορείς», δηλαδή ο καθένας τους φέρει από ένα μεταλλαγμένο γονίδιο και ένα φυσιολογικό γο­νίδιο που εξισορροπεί τη βλάβη του άλλου. Η πιθανότητα να μεταβιβασθούν και τα δύο αντίγραφα του παθολογικού γονι­δίου από τους γονείς στους απόγονους είναι 25% για κάθε ε­γκυμοσύνη, ανεξάρτητα εάν πρόκειται για κορίτσι ή αγόρι. Ο γονέας - φορέας εμφανίζεται ως φυσιολογικός και δεν πά­σχει. Δυστυχώς, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει τρόπος να ανα­γνωριστούν ποιά άτομα είναι στην πραγματικότητα φορείς.

Τα χαρακτηριστικά μιας οικογένειας με πάθηση υπολει­πόμενου τύπου είναι τα εξής: οι δύο γονείς είναι φυσιολογι­κοί χωρίς προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό της ασθένειας, η οποία προσβάλλει με την ίδια συχνότητα αγόρια και κορί­τσια. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μεταξύ των γονέων υ­πάρχει συγγένεια ή κοινή καταγωγή (Σχήμα 2).

 Σχήμα 2: Απεικονίζεται μια οικογένεια με ΜΑ υπολειπόμενου τύπου. Στην πρώτη γενιά, οι δύο γονείς (1:1 και 1:2) εμφανίζονται ως φυσιολογικοί, στην πραγματικότητα όμως είναι φορείς του παθολο­γικού γονιδίου. Στη δεύτερη γενιά, εμφανίζονται δύο πάσχοντα άτο­μα (II: και 11:6), ενώ τα αδέλφια τους (11:1,11:4 και 11:5) είναι φυσιο­λογικά, χωρίς να αποκλείεται η πιθανότητα να είναι φορείς (11:1 και 114). Σε περίπτωση γάμου των πασχόντων ατόμων με φυσιολογικά (I-I: 2 και 11:7), η πιθανότητα μεταβίβασης της ασθένειας στους απο­γόνους (111:1 και 111:2) είναι σχεδόν 0% για κάθε εγκυμοσύνη.

γ) Ο φυλοσύνδετος τύπος

Ο φυλοσύνδετος τύπος μιας νόσου συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ και προσβάλλει μόνο άνδρες, οι οποίοι έχουν κληρονομήσει το παθολογικό αντίγραφο του γονιδίου από τη μητέρα τους. Αυτό συμβαίνει διότι, ενώ οι γυναίκες έχουν δυο αντίγραφα του Χ και το φυσιολογικό εξισορροπεί τη βλάβη του άλλου, οι άνδρες έχουν ένα μόνο αντίγραφο και όταν αυ­τό είναι μεταλλαγμένο, εμφανίζουν την ασθένεια. Όταν ένας άνδρας παρουσιάζει, για παράδειγμα, ΜΑ φυλοσύνδετου τύ­που όλες οι κόρες του θα είναι φυσιολογικοί φορείς της ασθέ­νειας, ενώ οι γιοι του δεν θα έχουν κανένα πρόβλημα. Στις πε­ριπτώσεις όμως εκείνες που μια γυναίκα είναι φορέας τότε οι γιοι της έχουν 50% πιθανότητα να εμφανίσουν την ασθένεια, ενώ οι κόρες της έχουν 50% πιθανότητα να είναι φυσιολογι­κοί φορείς όπως η μητέρα τους.

Σε μια οικογένεια η ασθένεια εμφανίζει φυλοσύνδετο τύπου κληρονόμησης όταν παρουσιάζεται μόνο σε αρσενικά μέλη, χωρίς αυτά να αποκτούν πάσχοντα παιδιά. Η ασθένεια φαίνεται να μεταβιβάζεται από την πλευρά της μητέρας, η οποία έχει συνήθως πατέρα ή αδελφό που πάσχει ( Σχήμα 3).

Σχήμα 3: Απεικονίζεται μια οικογένεια με ΜΑ φυλοσύνδετου τύπου. Στην πρώτη γενιά, οι δυο γονείς (1:1 και 1:2) εμφανίζονται ως φυσιολογικοί, στην πραγματικότητα όμως η μητέρα (1:2) είναι φορέ­ας του παθολογικού γονιδίου. Στη δεύτερη γενιά, εμφανίζεται να πάσχει ο ένας γιος (11:3), ενώ ο άλλος γιος (11:4) είναι φυσιολογικός και η κόρη (11:2) είναι φορέας. Η κόρη αυτή (11:2) έχει 50% πιθανότητα να αποκτήσει γιο που να πάσχει (τρίτη γενιά, άτομο 111:2), ο ο­ποίος σε περίπτωση γάμου του με φυσιολογικό άτομο (111:1) έχει 0% πιθανότητα να μεταβιβάσει την ασθένεια στους γιους του, αλλά όλες οι κόρες του θα είναι φορείς.

δ) Σχεδίαση οικογενειακού δένδρου και συσχετισμός με τον τρόπο κληρονόμησης

Όπως έχει αναφερθεί, ειδικά στην περίπτωση της ΜΑ έχουν παρατηρηθεί όλοι οι γνωστοί τύποι κληρονόμησης και για το λόγο αυτό είναι δύσκολο να πει κανείς με βεβαιότητα σε ποιο τύπο ανήκει μια οικογένεια με ΜΑ. Η σχεδίαση του οικογενειακού δένδρου μπορεί να βοηθήσει κατά περίπτωση, αρκεί οι πληροφορίες για τα μέλη, πάσχοντα και μη, να είναι όσο το δυνατό πιο πλήρεις και ακριβείς. Για παράδειγμα, δεν αρκεί να υπάρχει κάποιος μακρινός συγγενής με «πρόβλημα στα μάτια». Θα πρέπει να γίνει γνωστή η ακριβής κατάσταση του, εάν δηλαδή πάσχει από ΜΑ ή απλώς χρειάζεται γυαλιά λόγω μυωπίας.

Παρ' όλα αυτά, ένα πλήρες οικογενειακό δένδρο δεν α­ποδεικνύει τον τρόπο κληρονόμησης, αλλά μάλλον υποδει­κνύει τον πιο πιθανό. Ο συσχετισμός της ασθένειας με τον τρόπο κληρονόμησης γίνεται ως εξής:

  1. Η ασθένεια εκδηλώνεται σε ένα μόνο άτομο του ο­ποίου οι γονείς είναι φυσιολογικοί. Η περίπτωση αυτή είναι α­πό τις πιο συχνές όσον αφορά στη ΜΑ και αποκαλείται «μεμο­νωμένη ή σποραδική» περίπτωση ΜΑ. Τις περισσότερες φο­ρές πρόκειται για ΜΑ υπολειπόμενου τύπου χωρίς να αποκλείονται και οι άλλες μορφές. Αν, δηλαδή, το πάσχον μέλος είναι αγόρι τότε μπορεί να πρόκειται για ΜΑ φυλοσύνδετου τύπου που μεταβιβάστηκε από φυσιολογική μητέρα - φορέα. Είναι δυνατόν όμως, με οφθαλμολογική εξέταση της μητέρας να αποκλειστεί αυτή η περίπτωση. Είναι επίσης δυνατόν, αν και συμβαίνει σπάνια, η ασθένεια να ξεκινά από το συγκεκρι­μένο άτομο διότι σε κάποιο από τα γονίδια του προκλήθηκε καινούρια βλάβη - μεταλλαγή χωρίς να είναι γνωστά τα αίτια της.
  2. Όταν σε μια οικογένεια υπάρχουν δύο ή περισσότε­ρα πάσχοντα μέλη στην ίδια γενιά τότε πρόκειται για ΜΑ υπο­λειπόμενου τύπου εκτός εάν οι πάσχοντες είναι αρσενικά ά­τομα, οπότε είναι απαραίτητη η οφθαλμολογική εξέταση της μητέρας ώστε να αποκλειστεί η περίπτωση του φυλοσύνδε­του τύπου.
  3. Εάν η πάθηση εμφανίζεται σε δύο τουλάχιστον συνε­χόμενες γενιές τότε ανήκει στον επικρατή τύπο κληρονόμη­σης, ιδιαίτερα στις περιπτώσεις εκείνες που παρουσιάζεται να πάσχει πατέρας και γιος. Εάν η μεταβίβαση έχει προέλθει από την πλευρά της μητέρας τότε εξετάζεται και η πιθανότη­τα του φυλοσύνδετου τύπου.

Η έρευνα στις μέρες μας προσανατολίζεται προς την α­νακάλυψη και το χαρακτηρισμό όλων των γονιδίων που ευθύ­νονται για τις διάφορες κληρονομικές παθήσεις του αμφιβλη­στροειδή χιτώνα, καθώς και προς μελλοντικούς τρόπους θεραπείας. Για το λόγο αυτό, είναι χρήσιμο να απευθύνονται οι ασθενείς και οι οικογένειες τους για γενετική συμβουλή, ενώ η συμμετοχή τους στην γενετική έρευνα είναι απαραίτητη για την πρόοδο της.

ε) Μοντέλα ζώων με κληρονομικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή χιτώνα

Τα διάφορα πειραματικά μοντέλα ζώων (animal mod­els) αποτελούν σημαντικά εργαλεία για την διερεύνηση και α­ποσαφήνιση των βιοχημικών και μορφολογικών αλλαγών που συμβαίνουν σε ένα οργανισμό όταν αυτός εμφανίζει κάποιο γενετικό νόσημα. Ειδικότερα, η μελέτη πειραματικών μοντέ­λων ποντικών συνέβαλε καθοριστικά στην αναγνώριση και ταυτοποίηση σημαντικού αριθμού γονιδίων του ανθρώπου μιας και τα δύο γονιδιώματα, του ανθρώπου και του ποντικού, μοιάζουν πάρα πολύ μεταξύ τους.

Αρχικά, η έρευνα βασίστηκε σε μεταλλαγμένα στελέχη ζώων που είχαν προκύψει φυσιολογικά χωρίς την επέμβαση του ανθρώπου, των οποίων ο φαινότυπος έμοιαζε με τον αντί­στοιχο των πασχόντων ανθρώπων. Για παράδειγμα, ο ποντι­κός rd (retinal degeneration) αποτελεί μοντέλο αυτοσωμικού υπολειπόμενου τύπου αμφιβληστροειδοπάθειας στο οποίο οι φωτοϋποδοχείς αρχίζουν να εκφυλίζονται τη δεύτερη εβδομάδα μετά τη γέννηση του ζώου. Η παθολογική αυτή κατάστα­ση προκαλείται από μεταλλαγές στο γονίδιο της β-υπομονάδας της φωσφοδιεστεράσης του cGMP του ποντικού. Κατά συνέπεια, ο ποντικός rd είναι το ιδανικό μοντέλο για τη μελέ­τη Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας υπολειπόμε­νου τύπου που οφείλεται σε μεταλλαγές στο γονίδιο αυτό.

Με την εξέλιξη της τεχνολογίας της Μοριακής Βιολογί­ας και των διαγονιδιακών ζώων (transgenic animals) έγινε ε­φικτή η "κατασκευή" στελεχών πειραματόζωων που φέρουν συγκεκριμένες μεταλλαγές σε γονίδια των οποίων ο ρόλος στην διαδικασία της όρασης είναι επιθυμητό να διευκρινιστεί. Πρόσφατα, παρουσιάστηκε από τους Humphries και συνερ­γάτες (1997) το μοντέλο ενός ποντικού (rho knockout mouse) από το οποίο απουσιάζει η πρωτεΐνη ροδοψίνη. Τα ραβδία κύτταρα αυτών των ζώων δεν εμφανίζουν εξωτερικό τμήμα και οι φωτοϋποδοχείς τελικά χάνονται στους τρεις μήνες ζω­ής. Το μοντέλο αυτό χρησιμοποιείται σε μία σειρά πειραμά­των με στόχο να μελετηθούν τα αποτελέσματα συγκεκριμέ­νων μεταλλαγών, καθώς και η αλληλεπίδραση της ροδοψίνης με μόρια άλλων, αγνώστων ακόμα πρωτεϊνών. Ευνόητο είναι πως τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτές τις πρωτεΐνες αποτε­λούν εξαίρετους υποψήφιους για κάποιες από τις κληρονομι­κές παθήσεις του αμφιβληστροειδή χιτώνα.

Μοντέλα ποντικών χρησιμοποιούνται επίσης σε μελέ­τες με σκοπό να περιγραφεί και να κατανοηθεί ο προγραμμα­τισμένος κυτταρικός θάνατος (φαινόμενο απόπτωσης) που είναι η αιτία για τον εκφυλισμό των φωτοϋποδοχέων. Η από­πτωση είναι μία γενετικά ελεγχόμενη διαδικασία που ακολου­θείται από όλα τα κύτταρα, μεταξύ των οποίων και τα κύτταρα των φωτοϋποδοχέων, όταν σε αυτά εκδηλώνεται μία "βλάβη" (μεταλλαγή σε κάποιο γονίδιο). Όταν διευκρινιστεί πλήρως ο μηχανισμός με τον οποίο οι διάφορες μεταλλαγές πυροδο­τούν το φαινόμενο της απόπτωσης, τότε καθυστερώντας ή ανακόπτοντας τη διαδικασία αυτή θα εμποδίζεται ο εκφυλι­σμός των φωτοϋποδοχέων και θα διατηρείται η όραση για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

στ) Προσπάθειες γονιδιακής θεραπείας για τις αμφιβληστροειδοπάθειες

Το πρώτο βήμα σε κάθε προσπάθεια γονιδιακής θερα­πείας είναι η επιτυχημένη μεταφορά και εισαγωγή του επιθυ­μητού γονιδίου στα συγκεκριμένα κύτταρα-στόχους, η οποία γίνεται με διάφορους "φορείς" (vectors). Πιο αποτελεσματι­κός φορέας, μέχρι στιγμής, έχει αποδειχθεί ο μη παθογόνος αδενοσυσχετιζόμενος ιός του ανθρώπου (adeno-associated virus, AAV) ο οποίος επιμολύνει ευρέως και σε ικανοποιητικό βαθμό τα κύτταρα του αμφιβληστροειδή χιτώνα χωρίς να δη­μιουργεί άλλες παρενέργειες στον οργανισμό του δέκτη.

Στο ιδανικό μοντέλο γονιδιακής θεραπείας, το μεταφε­ρόμενο γονίδιο (transgene) θα πρέπει να έχει την ικανότητα να λειτουργεί και να εκφράζεται στο συγκεκριμένο κυτταρικό περιβάλλον όπου έχει εισαχθεί. Όσον αφορά στις μεταλλαγές "υπολειπόμενου τύπου", η εισαγωγή ενός και μόνο αντιγρά­φου του φυσιολογικού γονιδίου θα πρέπει θεωρητικά να αρ­κεί ώστε να αναστραφεί η παθολογική κατάσταση. Δεν ισχύει,. όμως, το ίδιο και στην περίπτωση των μεταλλαγών "επικρατή τύπου". Τέτοιες μεταλλαγές επιφέρουν μία νοσολογική κατά­σταση διότι η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ανταγωνίζεται την πρωτεΐνη "άγριου τύπου" που παράγεται ταυτόχρονα. Στην περίπτωση αυτή, επιβάλλεται η καταστολή της έκφρασης του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου του γονιδίου, ενώ το αλληλόμορφο "άγριου τύπου" συνεχίζει να εκφράζεται. Έχουν ανα­πτυχθεί ποικίλες τεχνικές οι οποίες βασίζονται στις ιδιότητες ειδικών μορίων, όπως είναι τα ριβόζυμα (ribozymes) και απο­σκοπούν στην επιλεκτική καταστολή της γονιδιακής έκφρα­σης.

Κατηγορίες Βιβλιοθήκης: