Jump to Navigation
 

Αλληλογραφία:

Πανελλήνια Ένωση                                  Αμφιβληστροειδοπαθών (Π.Ε.Α.)
Τ.Θ. 8159
Τ.Κ. 10 210, Αθήνα
                                       

Γραφείο:

Βερανζέρου 14, 2ος όροφος
Τ.Κ. 104 32, Αθήνα
Τηλ./Fax: 210 5238389
Email:pea(at)retina.gr

Επιστημονικά Νέα από την ARVO 2015

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ARVO

(ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΡΕΥΝΑ ΣΤΗΝ ΟΡΑΣΗ ΚΑΙ ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΑ)

ΜΑΪΟΣ 2015 ΗΠΑ

Α) ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ –  Αναφορά από την ετησία συνάντηση της ARVO4-8 Μαΐου 2015 Κολοράντο ΗΠΑ

Β) Συνάντηση της Επιστημονικής Ιατρικής Συμβουλευτικής Επιτροπής (SMAB) tης Διεθνούς Ένωσης Αμφιβληστροειδούς (Retina International) 4 Μάιου 2015 Κολοράντο ΗΠΑ.

Περιλήψεις της συνάντησης

1.    Το πρόγραμμα ProgStarΟ δρ.HendrickScholl

Xρηματοδοτούμενο από το ίδρυμα ενάντια στην τυφλότητα, (FFB των ΗΠΑ) το πρόγραμμα ProgStar συμπεριλαμβάνει μια ενότητα μελετών (Φυσική ιστορία της εξέλιξης της νόσου Stargardt: αναδρομικές και προοπτικές μελέτες, περισσότερες πληροφορίες στον ιστότοπο ClinicalTrials.gov, προσδιοριστής: NCT01977846 http://progstar.org/), όπως αναδρομικές και προοπτικές μελέτες παρατήρησης. Η αναδρομική μελέτη περιλαμβάνει κλινική εξέταση των ευρημάτων και στοιχείων που συλλέχθηκαν μεταξύ του 2008 (και νωρίτερα) και του 2014 και η εξέλιξη της στηρίζεται στην εκ των υστέρων αξιολόγηση. Η προοπτική μελέτη περιλαμβάνει μία περίοδο εικοσιτεσσάρων μηνών παρατήρησης, από το 2013/2014, για δύο χρόνια, με μία επίσκεψη κάθε έξι μήνες. Η μελέτη πληθυσμού θα περιλαμβάνει 250 ασθενείς με νόσο Στάργκαρντ σε μία αναδρομική προσέγγιση και άλλους 250 ασθενείς στην προοπτική μελέτη που προσδιορίσθηκαν προσφάτως από 9 κλινικά κέντρα σε ολόκληρες τις Η.Π.Α. και την Ευρώπη. Η καταγραφή ενός μεγάλου πληθυσμού σε παιδιά και ενήλικες με τη νόσο Στάργκαρντ, θα συμβάλλει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των μετρήσεων για τις μελλοντικές κλινικές δοκιμές. Τα διεξαγόμενα συμπεράσματα που έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, μετρώνται μέσω της απεικόνισης (π.χ φασματογραφική οπτική τομογραφία συνοχής, φλουροαγγειογραφεία) και ψυχοφυσικές δοκιμασίες (δηλαδή, οπτική οξύτητα, μικροπεριμετρία). Οι απεικονίσεις αξιολογήθηκαν από ένα κεντρικό Διαγνωστικό Κέντρο του Ινστιτούτου Οφθαλμού Doheny στο Λος Άντζελες της Καλιφόρνια. Το συντονιστικό κέντρο συλλογής των δεδομένων, βρίσκεται εντός του Dana Center, για την Οφθαλμολογική πρόληψη του Johns Hopkins Πανεπιστημίου, της Ιατρικής Σχολής της Βαλτιμόρης στο Maryland των ΗΠΑ. Στόχος των μελετών του προγράμματος ProgStar είναι να προσδιορίσει την εξέλιξη της νόσου σε ένα μεγάλο πληθυσμό από παιδιά και ενήλικες, για μία περίοδο τουλάχιστον πάνω από δύο έτη, με ποικιλία βασικών μετρήσεων. Ο πρωταρχικός στόχος είναι να αξιολογηθεί ο ετήσιος ρυθμός εξέλιξης της νόσου Στάργκαρντ, χρησιμοποιώντας την αύξηση ή την ανάπτυξη των ατροφικών βλαβών όπως καταγράφονται με την FAF απεικόνιση. Δευτερεύοντες στόχοι είναι:

(1) να αξιολογηθεί ο ετήσιος δείκτης προόδου της νόσου Στάργκαρντ, όπου χρησιμοποιείται φασματογραφική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-ΥΧΕ), προκειμένου να μετρηθούν οι δείκτες της αμφιβληστροειδικής λέπτυνσης και της απώλειας των φωτουποδοχέων.

(2) να αξιολογήσει τον ετήσιο δείκτη απώλειας αμφιβληστροειδικής ευαισθησίας, όπου γίνεται μέτρηση με μικροπεριμετρικές μεθόδους.

(3) να αξιολογήσει τον ετήσιο δείκτη μεταβολής του BCVA, στο πλαίσιο μιας προοπτικής μελέτης, οι μετρήσεις θα πρέπει να βασίζονται σε στοιχεία και δεδομένα του πρωτοκόλλου που έχει προσδιορισθεί από την μελέτη της έγκαιρης θεραπείας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS)

(4) να συσχετίσουν την παρουσία και την εξέλιξη των μορφολογικών ανωμαλιών / διαταραχών στις FAF και SD-ΥΧΕ απεικονίσεις με οπτική λειτουργία όπως αυτή μετράται με τις MP και VA μετρήσεις.

(5) να διενεργήσει πειραματική ανάλυση των παραγόντων που συνδέονται με την εξέλιξη της νόσου Στάργκαρντ, όπως η χρήση από τους συμμετέχοντες συμπληρωμάτων βιταμίνης Α και παρουσίας μεταλλάξεων στο γονίδιο ABCA4.

2.      α) Πρόγραμμα DRUGSFORD: Συνδυάζοντας καινοτόμα φάρμακα με πρωτότυπες τεχνικές διανομής-διοχέτευσης φαρμακευτικών ουσιών Drs. RinkiRatnapriya και AnandSwaroop, Ερευνητικό Οφθαλμολογικό Ινστιτούτο Tούμπιγκεν, Γερμανία (SMAB2014).

Το πρόγραμμα DRUGSFORD που χρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση στόχο έχει να παράγει νέα φάρμακα για τη θεραπεία των κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή και να συνδέσει αυτά με ένα πρωτοποριακό σύστημα διανομής των φαρμακευτικών ουσιών λιποσωμικώς. Η ανάπτυξη των θεραπειών για τις εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή πρόσφατα αντιμετωπίζει δύο μεγάλες προκλήσεις.

α) τη γενετική ετερογένεια των παθήσεων με την πολλαπλότητα των γονιδίων και των μεταλλάξεών τους που ευθύνονται για τις παθήσεις αυτές. Για τη διαχείριση αυτής της ετερογένειας, το πρόγραμμα DRUGSFORD εστιάζει στα σήματα cGMP ως θεραπευτικό στόχο. Προσφάτως, οι συνεργάτες του DRUGSFORD μπορούν να δείξουν ότι τα αποκλίνοντα σήματα cGMP μπορούν να προκαλέσουν ανάλογες παθήσεις στον αμφιβληστροειδή σε μια μεγάλη ποικιλία μοντέλων πειραματόζωων.

β) τους φραγμούς-εμπόδια σε αγγειακό επίπεδο (ροής αίματος) στον αμφιβληστροειδή οι οποίοι προλαμβάνουν τον αποτελεσματικό τρόπο διανομής των φαρμακευτικών ουσιών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή. Για μια επιτυχημένη θεραπεία των εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή, το πρόγραμμα DRUGSFORD συνδυάζει τη χρήση νέων φαρμάκων που στοχεύουν τα σήματα cGMP με ένα πρωτοποριακό σύστημα διανομής των φαρμακευτικών ουσιών.

Προκειμένου να φτάσουν αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες στον αμφιβληστροειδή, και ειδικότερα μέσα στους φωτοϋποδοχείς έτσι ώστε να μπορούν μετά να εκφράσουν τα θετικά τους αποτελέσματα. Η πλατφόρμα συνεργασίας του DRUGSFORD αποτελείται από δύο βιομηχανίες και τρία ακαδημαϊκά ερευνητικά κέντρα ως συνέταιρους. Η εταιρεία BIOLOGS (Γερμανία) είναι η συντονίστρια εταιρεία σε παγκόσμιο επίπεδο η οποία παράγει νουκλεϊκά αντίγραφα τα οποία μπορούν να στοχεύσουν και να μετατρέψουν τα σήματα cGMP. Τα προϊόντα της BIOLOGS είναι ενσωματωμένα σε κάψουλα, σε ένα εμπορεύσιμο λιποσωμικό όχημα-διαβιβαστή διοχέτευσης φαρμάκου που παράγεται από την εταιρία ΒΒΒ (Ολλανδία). Μία από τις πιο σημαντικές εταιρείες ειδικευμένες στη διοχέτευση φαρμάκων διαμέσου των φραγμών που έχουν σχέση με την κυκλοφορία του αίματος. Τα πρωτοποριακά αυτά στοιχεία και η λιποσωμική της μορφοποίησης ελέγχθηκαν κατόπιν σε σταδιακά μοτίβα σε τρία διαφορετικά συστήματα αυξανόμενης πολυπλοκότητας. Αρχικώς, η ομάδα του Valeria Marigo απο το Πανεπιστήμιο της Μοντένα της Ιταλίας ελέγχει στοιχεία του προγράμματος DRUGSFORD σε καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων κυττάρων.

Επιπλέον πραγματοποιήθηκε θετικός έλεγχος ανάλογων στοιχείων σε οργανωτικές εξωτερικές καλλιέργειες αμφιβληστροειδικών κυττάρων από τον Per Ekstrom του Πανεπιστημίου Λουντ της Σουηδίας. Τελικώς, τα στοιχεία που ελέχθησαν και πέρασαν στο δεύτερο στάδιο ελέγχθηκαν σε διάφορα μοντέλα πειραματόζωων με παθήσεις του αμφιβληστροειδούς στο εργαστήρι του Francoise Paquet-Durant από το πανεπιστήμιο Τούμπιγκεν στη Γερμανία.

Σε πρόσφατα στάδια ερευνών, η πλατφόρμα συνεργατών παρήγαγε πάνω από 150 καινοτόμα στοιχεία/ενώσεις, όπου πάνω από 100 περίπου από αυτά έχουν ελεγχθεί σε αναλύσεις ελευθέρων κυττάρων, 15 από αυτές τις ενώσεις ελέγχθηκαν σε καλλιέργειες κυττάρων φωτοϋποδοχέων, 8 σε αμφιβληστροειδείς ενώ άλλες τρείς ενώσεις σε ποντίκια πειραματόζωα που είχαν παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Αξιοσημείωτο είναι ότι μια λιποσωμική φόρμα ένωσης έδειξε σημαντικά αποτελέσματα στη διαφύλαξη-διάσωση των RDI φωτοϋποδοχέων. Και επειδή θεωρείται ένα σημαντικό επίτευγμα, η ομάδα των ερευνητών αποφάσισε να επιλέξει αυτή την ένωση με την κάθε είδους λιποσωμική της μορφή ως την πρώτη κορυφαία ένωση που πρέπει να αναπτυχθεί για τη φάση Ι των κλινικών δοκιμών. Τελικά θα αναπτυχθεί ένα σχέδιο για προκλινικές μελέτες το οποίο είναι αυτό που απαιτείται για τη διερεύνηση ενός φαρμάκου (IND) και που έχει κατατεθεί σχετική αίτηση έγκρισης, έτσι ώστε οι επιστήμονες να είναι σε θέση να ξεκινήσουν κλινικές μελέτες φάσης Ι έως το τέλος του 2015.

Καταλήγοντας, το πρόγραμμα DRUGFORD έχει ταυτοποιήσει-προσδιορίσει τα σήματα c GMP, ως ένα κοινό στόχο για τη θεραπεία των εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή, έχοντας παράγει νέα στοιχεία/ενώσεις με μοναδικές και υψηλής στόχευσης ιδιοτήτων και έχουν υιοθετηθεί και αναπτυχθεί νέες τεχνικές διοχέτευσης λιποσωμικών φαρμάκων για μια αποτελεσματική διανομή αυτών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή.

2.      β) Το πρόγραμμα DRUGSFORD: ένα ορφανό φάρμακο διαμορφώνεται για μία πρώτη αλυσίδα μορφοποιημένων στοιχείων.(SMAB 2015) δρ. Francois Paquet-Durand

Το χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση πρόγραμμα DRUGSFORD αποσκοπεί στην παραγωγή νέων φαρμάκων για την θεραπευτική αντιμετώπιση των κληρονομικών εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή. Προκειμένου να ξεπεραστούν τα προβλήματα της γενετικής ετερογένειας στις δυστροφίες του αμφιβληστροειδή, το DRUGSFORD επικεντρώνεται στην cGMP σηματοδότησης ως θεραπευτικό στόχο και αναπτύσσει καινοτόμες «cGMPανάλογα» ως θεραπευτικό μέσο. Για μία αποτελεσματική διοχέτευση που ξεπερνά τους αγγειακούς φραγμούς του αμφιβληστροειδή τα «cGMP ανάλογά», είναι ενσωματωμένα σε κάψουλες καινοτόμα διοχετεύτικοι διαβιβαστές λιποσωμικού φαρμάκου, έτσι ώστε να μπορούν να εισέλθουν φωτοδεκτικά κύτταρα και να ασκήσουν τα ευεργετικά τους αποτελέσματα.

Η κοινοπραξία DRUGSFORD, έχει δύο βιομηχανικούς και τρείς ακαδημαϊκούς εταίρους. Η εταιρεία BIOLOG (Βρέμη, Γερμανία) είναι ο παγκόσμιος ηγέτης στην παραγωγή των αναλόγων νουκλεοτιδίων, τα οποία μπορούν να στοχεύουν και να τροποποιούν τα cGMP σηματοδότες. Οι BIOLOG ενώσεις είναι ενσωματωμένες σε κάψουλα εντός ενός κατάλληλου διοχετευτικού διαβιβαστή λιποσωμικού φαρμάκου, ο οποίος αναπτύσσεται από την εταιρεία ΒΒΒ (Leiden, Ολλανδία). Οι καινοτόμες αυτές  ενώσεις και η λιποσωμική τους μορφοποίηση, ελέγχονται  σε  προσεχτικά μελετημένα στάδια σε τρία διαφορετικά συστήματα βήμα της αυξανόμενης πολυπλοκότητας:

  1. Η Valeria Marigo (στο Πανεπιστήμιο της Μόδενα, Ιταλία) ελέγχει DRUGSFORD ενώσεις σε καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων κυττάρων.
  2. Θετική επιτυχία είναι ο περαιτέρω έλεγχος σε καλλιέργειες οργανοτυπικών αμφιβληστροειδικών κυττάρων από τον καθηγητή Per Ekström (Πανεπιστήμιο του Lund, Σουηδία).
  3. Ενώσεις που περνούν στο δεύτερο βήμα δοκιμάζονται σε διάφορους τύπους πειραματόζωων με δυστροφίες αμφιβληστροειδή σε κλινικό επίπεδο από τον καθηγητή François Paquet-Durand (Πανεπιστήμιο Tübingen, Γερμανία).

Σε πρόσφατα στάδια, η κοινοπραξία έχει παράγει πάνω από 220 νέες καινοτόμες ενώσεις, με περισσότερες από 150 από αυτές να έχουν δοκιμαστεί σε ενώσεις ελεύθερων κυττάρων, 25 ενώσεις έχουν δοκιμάστηκαν σε καλλιέργειες φωτουποδοχέων κυττάρων, 11 έχουν ελεγχθεί σε αμφιβληστροειδικούς ιστούς, ενώ 4 έχουν αξιολογηθεί σε κλινικό επίπεδο σε ποντίκια πειραματόζωα rd1. Μία μορφοποιημένη λιποσωμική ένωση που ονομάζεται LP-DF003 – οδήγησε σε σημαντική διάσωση των φωτοϋποδοχέων σε ποντίκια πειραματόζωα τύπου rd1 rd2 και rd10 (με cpfl1 ποντίκια και P23H αρουραίους είναι ακόμα υπό διερεύνηση). Κυρίως, όμως, σε 2 τουλάχιστον από τα μοντέλα αυτά (rd2, rd10), μία μορφολογική διάσωση επίσης αναδείχθηκε ως αποτέλεσμα μιάς υψηλής σημαντικά βελτίωσης της λειτουργίας του αμφιβληστροειδή, όπως εκτιμήθηκαν σε καταγραφές σε ERG (ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφήματα).

Κατά συνέπεια, η κοινοπραξία που επέλεξε το LP-DF003 ως το πρώτο κυρίαρχο στοιχείο που θα πρέπει να αναπτυχθεί σε μία φάση Ι των κλινικών δοκιμών. Για το σκοπό αυτό, η κοινοπραξία έχει πρόσφατα αποκτήσει μια αναγνώριση για διαμόρφωση ορφανού φαρμάκου ονομασίας (ODD) για το LP-DF003 από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΑΜΕ EU/3/15/1462). Αν και η περαιτέρω ανάπτυξη της LP-DF003, έχει  καθυστερήσει λόγω της πτώχευσης του βιομηχανικού εταίρου του ΒΒΒ, η κοινοπραξία πρόσφατα διαπραγματεύεται με ένα δυναμικό νέο συνεργάτη για να προωθηθεί η παραγωγή του στοιχείου LP-DF003 σύμφωνα με τα πρότυπα της GMP.

Συνοπτικά, το πρόγραμμα DRUGSFORDέχει προσδιορίσει cGMP σηματοδότες ως ένα νέο κοινό στόχο για τη θεραπεία των δυστροφιών του αμφιβληστροειδή, και έχει παράγει νέες ενώσεις με μοναδικό και υψηλά στοχευμένες ειδικές ιδιότητες και έχει προσαρμόσει και αναπτύξει μία τεχνολογία διοχέτευσης νέων λιποσωμικών φαρμάκων για αποτελεσματική διανομή αυτών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή.

Το πρόγραμμα DRUGSFORD έχει αναπτύξει το ODD, ως την πρώτη μορφοποιημένη κυρίαρχη ένωση και στοχεύει στην περαιτέρω ανάπτυξη αυτού του στοιχείου έως την φάση Ι σχετικής κλινικής μελέτης.

3.      α) Κλινική δοκιμή γονιδιακής αντικατάστασης για τη θεραπεία της Αχρωματοψίας του Πανεπιστημίου Τούμπινγκεν, Dr. Wissinger, Ινστιτούτο Οφθαλμολογικής Έρευνας, Πανεπιστημιακές Κλινικές Τούμπινγκεν Γερμανίας (SMAB 2014)

Η αχρωματοψία είναι μία κληρονομική γενετική πάθηση του αμφιβληστροειδούς που χαρακτηρίζεται από περιορισμένη όραση, φωτοφοβία, έλλειψη έγχρωμης όρασης και νυσταγμό. Τα ηλεκτροαμφιβληστροειδικά ευρήματα (ΗΑΓ) σε πάσχοντες δεν δείχνουν καμία αντίδραση σε ερεθίσματα που διεγείρουν συγκεκριμένα κωνία φωτοδεκτικά κύτταρα, ενώ η σκοτοπική λειτουργία διατηρείται. Το εσωτερικό του οφθαλμού εμφανίζεται σχετικά κανονικό στους περισσότερους ασθενείς. Η αχρωματοψία κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και προς το παρόν έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις σε 6 γονίδια που μπορούν να προκαλέσουν την πάθηση. Πιο διαδεδομένες, ωστόσο, είναι οι μεταλλάξεις στα γονίδια CNGA3 και CNGB3, τα υπεύθυνα γονίδια που κωδικοποιούν τις 2 υπομονάδες της πύλης cGMP κατιόντων στα κωνία.

Πρόσφατες οπτικές τομογραφίες συνοχής (OCT) αμφισβήτησαν την άποψη ότι η αχρωματοψία είναι μια στατική ασθένεια. Παρ’ όλα αυτά, πρώιμες ιστοπαθολογικές μελέτες και πιο πρόσφατες μελέτες διαγνωστικής απεικόνισης έδειξαν πως ένας σημαντικός αριθμός κωνίων είναι ακόμα ενεργός σε εκείνους τους ασθενείς, κάνοντας έτσι ελκυστική την ιδέα να αποκατασταθεί η ευαισθησία στο φως σε αυτά τα κύτταρα μέσω παροχής συμπληρωματικής γονιδιακής θεραπείας, προκειμένου να βελτιωθεί η όραση και η προβληματική όραση κατά τη διάρκεια της ημέρας στους ασθενείς με αχρωματοψία.

Σε μια πλατφόρμα συνεργασίας με συμμετοχή ερευνητών από τα πανεπιστήμια του Τούμπινγκεν και του Μονάχου ξεκίνησε ένα ερευνητικό πρόγραμμα για να αναπτυχθεί μια συμπληρωματική γονιδιακή θεραπεία του τύπου CNGA3 για την αχρωματοψία. Κατά τη διάρκεια των 18 τελευταίων μηνών οι ερευνητές παρήγαγαν και επιβεβαίωσαν τη λειτουργική αξιοπιστία σε μοντέλο πειραματόζωων τρωκτικών, που έφεραν τη μετάλλαξη που εντοπίζεται στους ανθρώπους ως ΑΑV2/8. Η παραγωγή και τελική διαμόρφωση του GMP-διαβιβαστή-οχήματος ξεκίνησε στη εταιρεία Atlantic Bio GMP στη Νάντη της Γαλλίας. H τελική κλινική παρτίδα αναμένεται να παραδοθεί τέλη Αυγούστου του 2014. Το προηγούμενο παραγόμενο προϊόν GMP που διαμόρφωσε τεχνολογικά το διαβιβαστή-μεταφορέα προσφάτως αξιοποιήθηκε σε μια προκλινική μελέτη για την ανίχνευση της τοξικότητας. Αυτή η έρευνα διεξάγεται σε πρωτεύοντα ζώα, με δύο ομάδες δοσολογίας,για κλινικό έλεγχο του μεταφορέα και μια ομάδα χορήγησης ελλειμματικής δόσης. Στα ζώα χορηγήθηκε ο GMP μεταφορέας, με ένεση υποαμφιβληστροειδικά τον Απρίλιο 2014, χωρίς οποιεσδήποτε εγχειρητικές ή μεταεγχειρητικές επιπλοκές. Σε δύο χρονικά σημεία, στις 4 και 12 εβδομάδες μετά την ένεση, επιλέχθηκαν για τη διεξαγωγή της νεκροψίας και την αξιολόγηση των τοξικολογικών επιδράσεων με εκτίμηση συμμόρφωσης GLP, με ανίχνευση τοπικής και συστημικής ανοσοαπόκρισης και βιοδιοχέτευση σε όλα τα βασικά όργανα. Αναμένονται τα αποτελέσματα του προκλινικού ελέγχου ασφάλειας το φθινόπωρο. Αν δεν υπάρχουν δυσμενείς επιδράσεις, θα συνταχθεί η τελική αίτηση για τη φάση I-II της δοκιμής για τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές της Γερμανίας και τις επιτροπές ηθικής στο τέλος του τρέχοντος έτους. Η ανεύρεση ασθενών και ο προκλινικός έλεγχος πραγματοποιούνται αυτήν τη στιγμή. Έχουν εξεταστεί ήδη 30 ασθενείς και αναμένεται η αύξηση αυτού του αριθμού μέχρι το τέλος του χρόνου. Ανάμεσα σε αυτούς, 9 θα επιλεχθούνε για την κλινική δοκιμή με εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας. Το πρωτόκολλο της έρευνας προβλέπει 3 ομάδες ασθενών με 3 άτομα η καθεμία, στους οποίους θα χορηγηθεί μία μόνο ένεση υποαμφιβληστροειδικά στο ένα μάτι με αυξανόμενες δόσεις και με χρόνο παρακολούθησης μέχρι 12 μήνες μετά τη χορήγηση της ένεσης. Τα κριτήρια επιλογής και ένταξης των ασθενών βρίσκονται ακόμα υπό συζήτηση, ιδιαίτερα το θέμα που αφορά στα μορφολογικά πορίσματα των βοθρίων. Η κλινική δοκιμή θα ξεκινήσει την άνοιξη του 2015. Βασικό καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης είναι η ασφάλεια της παρέμβασης, εντούτοις θα εκτιμηθεί επίσης και η αποτελεσματικότητα ως δεύτερο καταληκτικό σημείο. Προς το παρόν, οι παράμετροι και οι κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας συζητούνται.

3.      β) Θεραπεία των διαταραχών του Αμφιβληστροειδή: προετοιμασία για μία κλινική δοκιμή σε CNGA3-Αχρωματοψία. (SMAB 2015)δρ. Stylianos (Τούμπιγκεν, Γερμμανία)

Η Αχρωματοψία είναι μία κληρονομική, γενετική πάθηση, που προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας των κωνίων φωτοϋποδοχέων κυττάρων και που μετέπειτα οδηγεί σε εκφυλισμό αυτών. Συνδέεται με ισχυρή αναπηρία της όρασης στο φώς της ημέρας, φωτοφοβία, νυσταγμό και βεβαίως, η ελλειμματική διάκριση χρωμάτων. Σήμερα, 6 γονίδια της ασθένειας είναι γνωστά. Ωστόσο, η πλειοψηφία των ασθενών φέρει μεταλλάξεις στα γονίδια CNGA3 ή CNGB3, τα οποία κωδικοποιούν τις δύο υποενότητες του καναλιού  της κυκλικής GMP-πύλης κατιόντων των κωνίων φωτοϋποδοχέων.

Στο παρελθόν, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει μια θεραπευτική αγωγή βασισμένη σε ένα αδενοσυσχετιζόμενο ιό ως θεραπευτικό όχημα, συμπληρωματικό γονίδιο για τη CNGA3-συνδεόμενη αχρωματοψία, που είναι γνωστή με το όνομα Αχρωματοψία τύπου 2 (ACHM2). Η επιτυχία των μελετών απόδειξης επί των υποθέσεων σε μοντέλα πειραματόζωων προσβεβλημένα από το CNGA3-Αχρωματοψία, ενθάρρυνε τους επιστήμονες να  οδηγηθούν σε περαιτέρω κλινικές προσεγγίσεις.

Το 2012 δημιουργήθηκε το RD-CURE, μία ερευνητική κοινοπραξία με τα πανεπιστήμια του Tübingen και του Μονάχου, και τον Οκτώβριο του 2012, χρηματοδοτήθηκε από το Tistou και Charlotte Kerstan ίδρυμα, ώστε να ξεκινήσουν οι σχετικές μελέτες.

Έκτοτε, έχει δημιουργηθεί και δοκιμάζεται εκτενώς ένας ανασυνδυασμένος AAV8 μεταβιβαστής που εκφράζεται σε ανθρώπινα CNGA3 κωνία φωτοϋποδοχείς. Αυτός ο μεταβιβαστής είχε χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή της GMP τοξικολογικών  και κλινικών παρτίδων σε υψηλή ποιότητα και ποσότητα. Ο μεταβιβαστής ήταν τότε επιτυχώς ελεγμένος/αξιολογημένος για την διαγονίδιακή έκφραση του και τη βιολογική του δραστηριότητα στην εξουδετέρωση του παράγοντα CNGA3 σε μοντέλα ποντικιών με Αχρωματοψία. Στη συνέχεια, οι ερευνητές πραγματοποίησαν δύο μελέτες GLP για την ασφάλεια της μεθόδου σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά (πιθήκουςCynomolgus).

Η πιο σημαντική μελέτη ήταν αυτή που διήρκησε 13 εβδομάδες και συνδύασε την τοξικολογική και την βιοδιανεμιτική μελέτη με τέσσερις ομάδες μελέτης με συνολικό αριθμό των 22 ζώων. Όλα τα ζώα έλαβαν μία μονομερή έγχυση του υλικού ενδοφθάλμια με ένεση. Η μία ομάδα έλαβε υποαμφιβληστροειδική έγχυση την υψηλότερη προβλέψιμη κλινική δόση, μια δεύτερη ομάδα έλαβε αντίστοιχη έγχυση δόσης, η οποία ήταν κατά μία μονάδα υψηλότερη από τη μέγιστη προβλεπόμενη κλινική δόση. Μια τρίτη ομάδα έλαβε μόνο ως θεραπεία απλά τον διαβιβαστή χωρίς να εμπεριέχεται δόση. Η τέταρτη ομάδα που αποκαλείτε "ελλειμματικής δόσης ομάδα", έλαβε ενδοβολβική έγχυση 10 φορές δόσεις ώστε να μιμηθεί άσκοπες περιπλοκές κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η ανάλυση επικεντρώθηκε στον τομέα της τοξικολογίας και της φαρμακοκινητικής του μεταβιβαστή, αλλά επίσης συμπεριέλαβε την μελέτη της τοπικής και συστηματικής ανοσολογικής απόκρισης ή λειτουργικές δοκιμασίες όπως το ΗΑΓ. Επιπλέον, σε αυτή την εκτεταμένη μελέτη οι ερευνητές πραγματοποίησαν μια δεύτερη ενδιάμεση μελέτη με νεκροψία σε 4 εβδομάδες προκειμένου να ερευνηθούν πιθανές οξείες τοξικολογικές επιδράσεις. Και οι δύο μελέτες έχουν επιτυχώς διαγωνιστεί χωρίς σημαντικά αρνητικά ευρήματα.

Το 2015, κατατέθηκε η τελική αίτηση για την φάση Ι/ΙΙ κλινικής δοκιμής στην Γερμανική ρυθμιστική αρχή (το Paul-Ehrlich-Ινστιτούτο, PEI) και στην επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Tübingen Eye Hospital. Η επιτροπή δεοντολογίας, μόλις ενέκρινε την μελέτη και αναμένεται η απάντηση της αρμόδιας αρχής στο τέλος του Μαΐου 2015. Μελέτη σε ασθενείς και μία προκλινική δοκιμή αξιολόγησης έχει ολοκληρωθεί. Μεταξύ των 40 ασθενών που έχουν εξεταστεί, 9 ασθενείς έχουν επιλεγεί να συμμετάσχουν στην δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας.

Η δοκιμή αυτή έχει σχεδιαστεί ως μια διερευνητική, μελέτη αποκλιμάκωσης της δόσης "stackered design", με τρεις ομάδες που θα λαμβάνουν διαφορετική δοσολογία και με τρεις ασθενείς σε κάθε ομάδα. Οι πρώτη ομάδα ασθενών θα λάβει μία απλή υπόαμφιβληστροειδική έγχυση στο ένα μάτι με τη χαμηλότερη δόση μεταβιβαστών. Μετά τη θετική αξιολόγηση του αποτελέσματος από τα δεδομένα της επιτροπής παρακολούθησης, οι επόμενοι τρεις ασθενείς θα λάβουν μισή μονάδα της υψηλότερης δόσης. Η τελική τρεις ασθενείς θα λάβουν την υψηλή δόση, η οποία είναι μία μονάδα καταγραφής υψηλότερη από την χαμηλότερη δόση και τότε ξανά μετά οι ερευνητές θα λάβουν έγκριση από την επιτροπή παρακολούθησης, που αποτελείται από ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες στον τομέα. Ο χρόνος παρατήρησης θα είναι 12 μήνες, με μια περίοδο παρακολούθησης εκ των υστέρων για 4 έτη. Η βασική εστίαση της μελέτης για την ασφάλεια, ωστόσο θα περιλαμβάνει επίσης παραμέτρους αποτελεσματικότητας ως δευτερεύοντα τελικά σημεία. Κατόπιν έγκρισης οι ερευνητές θα ξεκινήσουν τις αρχικές κλινικές δοκιμές, οι οποίες ελπίζουμε ότι θα γίνουν εντός του 2015.

Συζήτηση

Ερώτηση από τον Δρ. H. Scholl, Βαλτιμόρη: "Τι δοκιμασίες αποτελεσματικότητας αξιοποιήθηκαν σε αυτή την κλινική δοκιμή;" και ο Δρ απάντησε ότι: "Στο ερευνητικό πρωτόκολλο αναφέρονται 14 είδη δοκιμασιών ως δευτερογενή καταληκτικά σημεία για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένης της οπτικής οξύτητας, την ευαισθησία αντίθεσης, τη μικροπεριμετρία, καθώς και τις μετρήσεις AO LCO και του ΗΑΓ".

4    α) Θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Ισοπροπυλεστέρα ουνοπροστόνης σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. (ARVO2014)

Ο ισοπροπυλεστέρας ουνοπροστόνης μελετάται για την πιθανή θεραπευτική του επίδραση σε πάσχοντες από μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το συστατικό αυτό χρησιμοποιείται παραδοσιακά ως κολλύριο για τη συντηρητική θεραπεία του γλαυκώματος ανοικτής γωνίας και της οφθαλμικής υπέρτασης, με το όνομα Reculs. Ερευνητές στο ετήσιο συνέδριο της ARVO του 2011 ανακοίνωσαν θετικά αποτελέσματα του φαρμάκου σε κλινική δοκιμή Δεύτερης Φάσης [για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια διαφορετικών δόσεων του φαρμάκου] στην Ιαπωνία σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια, μέσου προς τελικού σταδίου. Οι επιστήμονες ανακοίνωσαν ακόλουθα υποσχόμενα αποτελέσματα: οι πάσχοντες από μελαγχρωστική που λάμβαναν τη μέγιστη δόση του φαρμάκου παρουσίασαν βελτίωση της ευαισθησίας της κεντρικής τους όρασης και μικρότερη μείωση της όρασής τους σε σύγκριση με ασθενείς που τους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο.

Νεώτερες ανακοινώσεις επιβεβαιώνουν τα παρακάτω ευρήματα: σε μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκε 0,12% ουνοπροστόνης τοπικά δύο φορές την ημέρα, οι ερευνητές ανακοίνωσαν πως παρατήρησαν συντήρηση της οπτικής οξύτητας και των μετρήσεων του οπτικού πεδίου στους υπό θεραπεία οφθαλμούς των ασθενών με μελαγχρωστική, καθώς επίσης και στον οφθαλμό εκτός θεραπείας. Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης βελτίωση στην ευαισθησία της ωχράς κηλίδας, ειδικά στον υπό θεραπεία οφθαλμό. Πιστεύουν πως το αποτέλεσμα αυτό οφείλεται πιθανόν στη βελτίωση της ροής του αίματος εξαιτίας της τοπικής εφαρμογής της ουνοπροστόνης ή ίσως σε απευθείας νευροπροστατευτική επίδραση του φαρμάκου στα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Μία κλινική δοκιμή Τρίτης Φάσης έχει αρχίσει στην Ιαπωνία. Δεν έχουν αναφερθεί σοβαρές παρενέργειες. Η μελέτη αναμένεται να ολοκληρωθεί περί τα τέλη του 2014.

Στα πειράματα με ζώα έχει προκύψει πως η ουνοπροστόνη προστατεύει από την καταστροφή των αμφιβληστροειδικών κυττάρων, τα αντιδραστικά οξυγονούχα στοιχεία και την απόπτωση σε μοντέλο μελαγχρωστικής αμφιβλησροειδοπάθειας. (JChakrabarti, JCuppoletti)

Οι επιστήμονες δοκιμάζουν ένα σύστημα διοχέτευσης του φαρμάκου μέσω του σκληρού χιτώνα [ασπράδι] του ματιού, το οποίο θα εκλύει ισοπροπυλεστέρα ουνοπροστόνης συνεχώς και όχι μέσω σταγόνων.(NNagai, HKaji, AKNexhad, etal)

Ο ισοπροπυλεστέρας ουνοπροστόνης κατατάχθηκε στα ορφανά φάρμακα όσον αφορά στη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια από τον ΕΜΑ στην Ευρώπη και τον FDA στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ερευνάται ακόμη η πιθανή θεραπευτική του επίδραση σε ασθενείς με την ξηρά μορφή της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας.

4.      β) Unoprostoneκλινική δοκιμή σύγχρονα δεδομένα. (SMAB2015)δρ. Akira Murkami (Ιαπωνία)

H Δρ. Murkami παρουσίασε μια σύντομη περίληψη πρόσφατων δεδομένων της φάσης III μιάς κλινικής μελέτης για το Unoprostone, μία θεραπεία για την Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (ΜΑ) που διεξάγεται στην Ιαπωνία, η οποία είχε ξεκινήσει από τον Δρ. Shuihi Yamamoto. Η θεραπεία με χρήση του Unoprostone (IU) χρησιμοποιείται τοπικά για να θεραπεύσει το Γλαύκωμα και έχει αναφερθεί ότι παρουσιάζει νευρο-προστατευτικές επιδράσεις στην αμφιβληστροειδικούς νευρώνες εργαστηριακώς και κλινικώς. Η τοπική εφαρμογή του φαρμάκου, εγκρίθηκε για κλινική χρήση για τη θεραπεία του Γλαυκώματος να και της οφθαλμικής υπέρτασης στην Ιαπωνία το 1994. Ως ένα φάρμακο αναπροσδιορισμένης στρατηγικής, θεωρήθηκε ότι το Unoprostone μπορεί να είναι αποτελεσματικό όσο και ένα ασφαλές φάρμακο για ασθενείς με ΜΑ. Όπως ήδη αναφέρθηκε σε προηγούμενες συναντήσεις της SMAB, για να προσδιοριστεί κατά πόσον η τοπική χρήση του Unoprostone μπορεί να βελτιώσει την οπτική λειτουργία των ασθενών με ΜΑ, σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ψευδώς ελεγχόμενη, φάση ΙΙ ασφαλείας/αποτελεσματικότητας κλινική δοκιμή η οποία διεξήχθη σε έξι οφθαλμολογικά κέντρα στην Ιαπωνία από το 2008 έως το 2010. Στην εν λόγω μελέτη, η ομάδα των ασθενών που ελάμβανε τέσσερις οφθαλμικές σταγόνες ανά ημέρα είχε μια σημαντική βελτίωση στην μέση τιμή των κεντρικών τεσσάρων σημείων HFA (10-2).

Βάση αυτών των αποτελεσμάτων, σχεδιάστηκε η φάση ΙΙΙ της κλινικής μελέτης, με την στρατολόγηση ασθενών με μια μέση τιμή προ θεραπείας, της αμφιβληστροειδικής ευαισθησίας των τεσσάρων κεντρικών σημείων που ήταν κάτω από 30 dB μέσω HFA(10-2), μαζί με μία ομάδα ασθενών που δέχτηκε ψευδή θεραπεία. Η φάση III της κλινικής δοκιμής διεξήχθη με χορήγηση 0,15% Unoprostone των τεσσάρων σταγόνων ανά ημερήσια δόση, για 52 τυχαιοποιημένες εβδομάδες, διπλής/τυφλής και ψευδώς ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής. Τα πρωταρχικά ευρήματα της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός των μεταβολών στην αξία της βασικής ευαισθησίας του αμφιβληστροειδή στα τέσσερα κεντρικά σημεία της όρασης μέσω του HFA (10-2).

Μετά από αυτά τα ευρήματα όλες οι περιπτώσεις ασθενών σχεδιάστηκε να δεχθούν θεραπεία με Unoprostone για μια συμπληρωματική περίοδο 52 εβδομάδων. Τα πειράματα άρχισαν το Μάρτιο του 2013 και 199 περιπτώσεις ασθενών συμμετείχαν στην 52 εβδομάδων διάρκειας μελέτη και προέρχονταν από 38 περιοχές της Ιαπωνίας. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές παρενέργειες στην υγεία των ασθενών και όλα εξελίσσονται ικανοποιητικά.

Οι επιστήμονες επιβεβαίωσαν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα του Unoprostone σε ορισμένα πεδία της παρούσας κλινικής μελέτης. Ωστόσο, τα πρωταρχικά ευρήματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά σε σύγκριση με τα ευρήματα της ομάδας ελέγχου που δέχτηκε ψευδή θεραπεία. Η εταιρεία αποφάσισε να ολοκληρώσει με μία επιπρόσθετη 52 εβδομάδων κλινική μελέτη για την ασφάλεια στην προβολή της αντικειμενικότητας των δεδομένων που έχουν ληφθεί. Τώρα, τα δεδομένα αναλύονται από διάφορες οπτικές γωνίες και εξετάζεται το ενδεχόμενο της ανάπτυξης και εφαρμογής ενός νέου φαρμάκου. Για παράδειγμα, μία υποκατηγορία ανάλυσης έχει δείξει ότι ίσως το Unoprostone μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό  σε ορισμένα στάδια της εξέλιξης της νόσου των ασθενών ΜΑ.

5.      α) QLT κλινική δοκιμή για Συγγενή Αμαύρωση Leber (Lebercongenitalamaurosis, LCA) και Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια Dr. RobertKoenekoop, McGillUniversity, Μόντρεαλ, Καναδάς. (SMAB2014)

Ο ομιλητής ευχαρίστησε για την πρόσκληση, προκειμένου να παρουσιαστεί εν συντομία το QLT πρόγραμμα, που αφορά στους ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber στο Μόντρεαλ.

Όπως είναι ήδη γνωστό, από το 2009, στο Πανεπιστήμιο McGill στο Μόντρεαλ έχει ξεκινήσει έρευνα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας μιας νέου τύπου θεραπείας με χορήγηση 9-cis ρετινοειδούς από το στόμα (με χάπι) για την αντιμετώπιση της παιδικής τύφλωσης λόγω της συγγενής αμαύρωσης Leber που προκαλείται από τις RPE65 ή LRAT μεταλλάξεις (φάση 1β ανθρώπινη κλινική δοκιμή). Οι ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber (LCA) με μεταλλάξεις RPE65 και LRAT αναπτύσσουν τύφλωση, επειδή η κανονική αναγέννηση του χρωμοφόρου, 11-cis-ρετινοειδούς είναι απενεργοποιημένη. Ερευνήθηκε μια εναλλακτική προσέγγιση για την τροφοδοσία του χρωμοφόρου με τη χρήση ενός συνθετικού αναλόγου, 9-cis-οξική ρητινόλη (QLT091001).

Ελέγχθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 7 ημερών χορήγησης από το στόμα θεραπείας σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber με ηλικία 6 ετών και άνω που οφείλεται σε μεταλλάξεις είτε LRAT ή RPE65. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν στο βασικό άξονα των 7, 9, 14, 30 ημερών, και στη συνέχεια σε τακτά χρονικά διαστήματα για δύο χρόνια, χρησιμοποιώντας μια ποικιλία εξετάσεων για την ασφάλεια και την οπτική λειτουργία των καταληκτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων τη μέτρηση οπτικών πεδίων Goldmann (GVF), την αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας (VA), και μία υποομάδα με εκτίμηση της λειτουργικής απεικόνισης (με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας MRI) του οπτικού φλοιού. Συνολικά, δεκατέσσερις ασθενείς (ηλικίας 6-38 ετών) εντάχθηκαν στη μελέτη. Κατά την αξιολόγηση στη 14η ημέρα, 9 από τους 14 ασθενείς παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα οπτικά πεδία Goldmann (GVF) που κυμαίνονται από 40% -800%.

  • Η οπτική οξύτητα VA βελτιώθηκε σε 6 από τους 14 ασθενείς που κυμαίνονται με αντίληψη από 2 έως 33 γράμματα.
  • Οι ίδιοι οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση στις καθημερινές τους δραστηριότητες, γεγονός που υποστηρίζεται από τα συγκεκριμένα ευρήματα.
  • Η λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου που πραγματοποιήθηκε σε τέσσερις ασθενείς έδειξε ότι οι αλλαγές της εγκεφαλικής τους δραστηριότητας ήταν σύμφωνες με την ανταπόκριση ή μη στη θεραπεία τους.
  • Με την πάροδο του χρόνου, όλοι οι ασθενείς επέστρεψαν στις αρχικές τιμές της οπτικής λειτουργίας τους. Οπότε, δεν υπήρχαν σοβαρά δυσμενή γεγονότα από τη θεραπεία.
  • Αυτά που παρατηρήθηκαν ήταν παροδικοί πονοκέφαλοι, φωτοφοβία, μείωση της χοληστερίνης (HDL) και αύξηση του ορού των τριγλυκεριδίων.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι η μη-επεμβατική θεραπεία με τη χορήγηση από το στόμα QLT091001 δεν έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να βελτιώσει γρήγορα την οπτική λειτουργία σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber (LCA) που προκαλείται από RPE65 και LRAT μεταλλάξεις. Σήμερα διεξάγουμε περισσότερες μελέτες και σχεδιάζουμε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή.

5.      β) LCARPE65 γονιδιακή θεραπεία, κλινική δοκιμή πρόσφατες εξελίξεις. (SMAB2015)δρ. William Hauswirth

Η αμφιβληστροειδική γονιδιακή θεραπεία για την συγγενή αμαύρωση Leber (LCA), μία αυτοσωμική υπολειπόμενη παιδική τυφλότητα, έχει γίνει ευρέως γνωστή και θεωρείται ως ασφαλής και αποτελεσματική. Τρία χρόνια μετά τη θεραπεία, διατηρήθηκε η οπτική βελτίωση, αλλά ο ρυθμός απώλειας των φωτοϋποδοχέων στους θεραπευμένους αμφιβληστροειδείς παρέμεινε η ίδια με εκείνη στους μη θεραπευμένους. Οι ερευνητές μπορούν να περιγράψουν για 4-6 έτη συνεχή επεξεργασία δεδομένων από τρεις θεραπευμένους ασθενείς, ο καθένας εκ των οποίων είχε σημαντικά οφέλη στην οπτική λειτουργία κατά την θεραπεία. Τοπογραφικοί χάρτες της οπτικής ευαισθησίας σε θεραπευμένες περιοχές του αμφιβληστροειδή, σχεδόν έξι χρόνια μετά τη θεραπεία για δύο ασθενείς και τέσσερα και μισό χρόνια μετά τη θεραπεία για τον τρίτο, δείχνουν προοδευτική μείωση στους τομείς της βελτίωσης της όρασης. Ωστόσο, σε αυτό το προχωρημένο στάδιο, η οπτική ευαισθησία εξακολουθεί να είναι σημαντικά καλύτερη από τα βασικά δεδομένα/ενδείξεις των πρώτων ετών κατά την θεραπεία. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η θεραπεία βρίσκεται στο στρατηγικό στάδιο της πρότασης για επέκταση στην βελτίωση της όρασης για περίοδο μεγαλύτερη των 4-6 ετών.

5.      γ) LCARPE65, κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας σύγχρονα δεδομένα.(SMAB2015) δρ. Robin Αλί (Αγγλία)

Οι ερευνητές από το UCL, Ινστιτούτο της Οφθαλμολογίας, το οφθαλμολογικό νοσοκομείο Moorfields του Λονδίνου και το NIHR Βιοιατρικό Ερευνητικό Κέντρο, στο ίδιο νοσοκομείο, έχουν πρόσφατα ολοκληρώσει την πρώτη σε ανθρώπους κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας για την συγγενή Αμαύρωση Leber. Τα παιδιά που έχουν αυτή την κατάσταση νόσο, παρουσιάζουν έλλειψη νυχτερινής όρασης και απώλεια ημερήσιας όρασης. Τα αποτελέσματα αυτής της κλινικής δοκιμής θα δημοσιευθούν στο NEJM στις 4 Μαΐου 2015. Ο καθηγητής James Bainbridge, που συντονίζει τους κλινικούς ερευνητές, αναφέρει: "αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει τις προκαταρκτικές διαπιστώσεις/ευρήματα (δημοσιεύθηκε στο NEJM, 2008), ότι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τη νυχτερινή όραση, παρέχοντας περαιτέρω αποδεικτικά στοιχεία προς όφελος της κληρονομικής τυφλότητας".

Βελτιώσεις στον ευαισθησία του αμφιβληστροειδή έχουν τεκμηριωθεί, σε διαφορετικούς βαθμούς σε έξι ασθενείς συμμετέχοντες μέχρι 3 χρόνια, περνώντας από 6 έως 12 μήνες μετά από τη θεραπεία, και στη συνέχεια επέρχεται φθορά. Μη συσχετιζόμενη βελτίωση στη λειτουργία του αμφιβληστροειδή, εντοπίστηκε μέσω του ERG. Τρεις ασθενείς συμμετέχοντες στην μελέτη είχαν εμφανίσει ενδοφθάλμιες φλεγμονές και οι δύο είχαν κλινικά σημαντική επιδείνωση της οπτικής οξύτητας. Η μείωση της κεντρικής λεπτότητας του αμφιβληστροειδή, μεταβάλλεται μεταξύ των συμμετεχόντων. Σε  σκυλιά πειραματόζωα που δέχτηκαν γονιδιακή θεραπεία RPE65 με τον ίδιο διαβιβαστή σε χαμηλότερες δόσεις, βελτίωσαν την κατευθυνόμενη από την όραση συμπεριφορά τους, αλλά μόνο οι υψηλές δόσεις οδήγησαν σε βελτιώσεις στην λειτουργία του αμφιβληστροειδή που ήταν ανιχνεύσιμη με την χρήση του ERG.

Συμπερασματικά, η γονιδιακή θεραπεία RPE65 με χρήση αδενοϊών μεταβιβαστών τύπου rAAV2/2, βελτίωσε την ευαισθησία του αμφιβληστροειδή, έστω και προσωρινά. Οι συγκρίσεις που προέκυψαν από τα μοντέλα σκύλων πειραματόζωων, αναδεικνύουν ότι υπάρχει μία διαφοροποίηση στα έμβια είδη ως προς την ποσότητα των RPE65 που απαιτούνται για να οδηγήσουν τον οπτικό κύκλο και ότι η ζήτηση αυτή για RPE65 στους προσβεβλημένους ασθενείς δεν συναντάται στον απαιτούμενο βαθμό για μια διαρκή και ισχυρή επίδραση.

Ο καθηγητής Ali σχολίασε,"τα πιο πρόσφατα αποτελέσματα μας, παρέχουν επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας αλλά τα δεδομένα, μαζί με τα αποτελέσματα των παράλληλων μελετών σε σκύλους, υποδεικνύουν ότι η ζήτηση για RPE65 δεν συναντάται πλήρως στην πρόσφατη γενιά των νέων διαβιβαστών (τεχνικών διανομής). Έχουμε καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η έγκαιρη παρέμβαση, με χρήση ενός πιο ισχυρού διαβιβαστή, παρέχει την δυνατότητα έκφρασης σε υψηλότερα επίπεδα RPE65 και είναι πιθανό να δώσει μεγαλύτερο όφελος και προστασία έναντι της εκφυλιστικής πορείας". Η ομάδα των ερευνητών τώρα έχει  αναπτύξει ένα νέο, πιο ισχυρό διαβιβαστή γονιδιακής θεραπείας και αποσκοπεί στον έλεγχο αυτό σε μια δεύτερη κλινική δοκιμή.

Η σύνοψη αυτή λαμβάνεται από παρατηρήσεις από τον Δρ. Άλι και δημοσιευμάτων από τον Δρ. Άλι σε ακαδημαϊκά ιδρύματα.

6.      Oπτογενετική θεραπεία: προκλινικές δοκιμές σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (πιθήκους) (SMAB 2015) Δρ.DenizDalkara, SergePicaud, José Sahel

Πειράματα που έχουν διεξαχθεί σε τυφλά  τρωκτικά έχουν αποδείξει την σπουδαιότητα για την αποκατάσταση/ανοικοδόμηση της όρασης, χρησιμοποιώντας διαφορετικές οπτογενετικές πρωτεΐνες που εκφράζονται σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Για τη μετατροπή της θεραπευτικής αυτής στρατηγικής σε ανθρώπους ασθενείς, οι επιστήμονες έχουν διερευνήσει τη δυνατότητα της μεταφοράς αυτών σε ζώντα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά (όπως οι πίθηκοι Μακάκος). Για την προετοιμασία των κλινικών δοκιμών, έχουν αναπτυχθεί αισθητήρες για την ενεργοποίηση των οπτογενετικών πρωτεϊνών, που απαιτούν υψηλή ένταση φωτός για την ενεργοποίηση τους.

Η μέθοδος αυτή εκφράστηκε μέσω της τροποποιημένης πρωτεΐνης του καναλιού της ροδοψίνης 2 προερχόμενη από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, μέσω ενδοφθάλμιας έγχυσης με χρήση μεταβιβαστών αδενοϊών και ενός ειδικού ενισχυτή. Λειτουργική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε τόσο από εγγραφές σε μικροσυστοιχία πολυλεκτροδίων και σε εγγραφές patch clamp σε γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή στο δακτύλιο foveal .

Η έκφραση της πράσινης φθορίζουσας πρωτεΐνης (GFP) αποκρίνεται στο ένα τρίτο των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή που είχαν προσβληθεί από ασθένεια, αλλά η έκφραση της GFP δεν ήταν απαραίτητη για την επίτευξη της λειτουργίας της όρασης. Καμία μεγάλη φλεγμονώδη αντίδραση δεν παρατηρήθηκε σε αυτές τις προκαταρκτικές μελέτες. Τέλος, οι πρώτοι πρωτότυποι αισθητήρες δημιουργήθηκαν για να αποδειχθεί η σκοπιμότητα τέτοιων διεγέρσεων μεγάλης έντασης.

Τα προκλινικά αποτελέσματα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά επιβεβαιώνουν την πιθανότητα να επανενεργοποιήσουν τους αμφιβληστροειδικούς νευρώνες, χρησιμοποιώντας την στρατηγική της οπτογενετικής, στοχεύοντας στα γαγγλιακά αμφιβληστροειδικά κύτταρα με έναν ειδικό ενισχυτή. Αυτό το πρόγραμμα, επιτεύχθηκε χάρη σε μια δωρεά από το Ίδρυμα Καταπολέμησης της Τυφλότητας(FFB,ΗΠΑ). Μία πρόσφατο σημαντική χορηγία από τη γαλλική κυβέρνηση δίνει την δυνατότητα για τον περεταίρω σχεδιασμό κλινικών δοκιμών.

7.      MERTK γονιδιακή θεραπεία για ασθενείς με MERTK συσχετιζόμενη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (ΜΑ) (SMAB2015). δρ. NicolaGhazi

MERTK είναι ένα ουσιαστικό στοιχείο της σηματοδότησης ενός δικτύου, που ελέγχει την διαδικασία φαγοκύτωσης στο μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδή, απώλεια η οποία οδηγεί σε εκφυλισμό των φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Προηγούμενες μελέτες, έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας για την θεραπευτική αντιμετώπιση σε μοντέλα πειραματόζωων ποντικών RCS με βλάβες τύπου MERTK. Οι επιστήμονες επίσης επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της διοχέτευσης ανθρώπινου παράγοντα MERTK χρησιμοποιώντας μοντέλα αδενοϊών μεταβιβαστών (AAV2) σε πειραματόζωα ποντίκια με MERTK συναφή με δυστροφίες του αμφιβληστροειδή καθώς επίσης και την ασφάλεια αυτού του μεταβιβαστή σε αρουραίους και πιθήκους. Με βάση αυτά τα προκλινικά δεδομένα, οι ερευνητές σχεδίασαν τη φάση I μιας ανοιχτής ελεύθερης κλινικής δοκιμής με χρήση διαβαθμισμένων δόσεων, εμπλέκοντας έξι ασθενείς με MERTK συναφή ΜΑ. Υποαμφιβληστροειδικές εγχύσεις με μεταβιβαστές αδενοϊούς (rAAV2-VMD2) που μετέφεραν ανθρώπινο παράγοντα MERTK συσχετίστηκε με αποδεκτή οφθαλμική και συστημική ασφάλεια που βασίστηκε σε 2-ετή παρακολούθηση. Τρεις ασθενείς έχουν επίσης εμφανίσει μετρήσιμα βελτιωμένη οπτική οξύτητα μετά από θεραπεία με ενδοφθάλμιες ενέσεις αλλά παρά τη βελτίωση απεβίωσαν δύο ασθενείς στα 2 αυτά χρόνια. Επομένως, η γονιδιακή θεραπεία για την MERTK συσχετιζόμενη με την ΜΑ, χρησιμοποιώντας προσεκτικά υποαμφιβληστροειδικές εγχύσεις μεταβιβαστών με ανθρώπινο παράγοντα MERTK δεν συνδέεται με μεγάλες παρενέργειες και μπορεί να οδηγήσει σε κλινική βελτίωση στο υποσύνολο των ασθενών.

8.      α) Θεραπεία αμφιβληστροειδικών κυττάρων με χρήση βλαστοκύττάρων iPS- Dr. MasayoTakahashi, Εργαστήριο Αναγέννησης Αμφιβληστροειδούς, Κέντρο Εξελικτικής Βιολογίας, Ρίκεν, Κόμπε, Ιαπωνία (SMAB 2014)

H ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας (AMD) προκαλεί σοβαρή βλάβη στην όραση, λόγω μιας διαταραχής ηλικιακής φύσεως στα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE). Παρήχθησαν στο εργαστήριο στοιβάδες βλαστοκυττάρων hiPSC που προέρχονται από τα κύτταρα μελαγχρώου επιθηλίου RPE (hiPSC-RPE), βελτιστοποιημένων έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κλινικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης των χαρακτηριστικών της ποιότητας, της ποσότητας, της συνέπειας και της ασφάλειας.

Αυτές οι στοιβάδες κυττάρων παράγονται ως μονοστοιβάδα κυττάρων χωρίς τεχνητά ικριώματα. Έχουν την απαραίτητη ποιότητα, όπως έκφραση τυπικών δεικτών RPE, σχηματίζουν στενοσυνδέσεις που εμφανίζουν πολωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, και παρουσιάζουν φαγοκυτταρική ικανότητα. Μπορεί εύκολα να αποκτηθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων κυττάρων, προκειμένου να καλυφθεί μια ρωγμή στον αμφιβληστροειδή διαμέτρου μικρότερης των 2μμ. Τα κύτταρα hiPSC-RPE έδειξαν παρόμοια συμπεριφορά με τα φυσιολογικά RPE παρόλο που είχαν παραχθεί από σειρές κυττάρων iPS. Σχετικά με την ασφάλεια, έγιναν δοκιμές ογκογενετικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων ποντικιών με ελλειμματική ανοσία.

Με αυτά τα κύτταρα άρχισε κλινική έρευνα στην οποία θα εγγραφούν 6 ασθενείς με ενεργό υγρό τύπου ΗΕΩ ύστερα από χορήγηση θεραπείας αντιαγγειογενετικών παραγόντων (anti-VEGF). Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα αξιολογηθούν  για διάστημα μεγαλύτερο από 3 χρόνια. Η αποτελεσματικότητα, το δεύτερο καταληκτικό σημείο,  θα εξεταστεί ένα χρόνο μετά την εγχείρηση.

8.      β) Θεραπεία βλαστικών κυττάρων για την Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς (ΗΕΩΚ). (SMAB 2015) δρ. ConorRamsden-καθηγητής PeteCoffey

Παγκοσμίως, υπάρχουν περισσότερα από 10 κέντρα που έχουν υποβάλει πρωτόκολλα για θεραπείες με βλαστικά κύτταρα, για την αντιμετώπιση των παθήσεων του αμφιβληστροειδή. Στην κορυφή αυτού του κύματος είναι η εταιρία Ocata therapeutics, πρώην Advanced Cell Technology, που δημοσίευσε τα πρώτα αποτελέσματα από δύο ασθενείς το 2012, ο ένας ασθενής με τελικό στάδιο ξηράς ΗΕΩΚ και ένας με εκφύλιση ωχράς τύπου με Stargardt, στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με ανασταλτικά ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα (HESC) τα οποία διοχετεύθηκαν στο μελάγχρουν επιθήλιο. Οι ερευνητές το 2015, δημοσίευσαν στοιχεία από 9 ασθενείς με ξηρού τύπου ΗΕΩΚ και 9 με Stargardt εκφύλιση ωχράς κηλίδας.

Σε άλλα ερευνητικά κέντρα των ΗΠΑ, όπως η εταιρία Stem Cells έχει προτείνει μία θεραπεία η οποία χρησιμοποιεί εγκεφαλικά βλαστικά κύτταρα από νεογνά που είναι γνήσια και επεκτάθηκε σε μεταμοσχεύσεις αυτών σε ασθενείς με ξηρά τύπου ΗΕΩΚ. Η εταιρία Janssen Pharmaceuticals σχεδιάζει μία κλινική δοκιμή χρησιμοποιώντας βλαστοκύτταρα που προέρχονται από αίμα ιστούς του ομφάλιου λώρου ανθρώπων για την θεραπευτική αντιμετώπιση ξηρού τύπου ΗΕΩΚ.

Η εταιρία Lodon Project to Cure Blindness με συντονιστές τους γιατρούς Pete Coffey και Lyndon da Cruz, πέτυχε την έγκριση μιας πλήρους κλινικής δοκιμής το 2013, με την οποία ανέλαβε την θεραπεία με εμβρυικά HESC που εμφυτεύτηκαν στα κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου, καλλιεργούμενα σε μία πολυεστερική μεμβράνη.

Στις αρχές του 2015, η εταιρία California Project to Cure Blindness, με τον συντονισμό των ιατρών Humayun και Denis Clegg, έλαβε πλήρη έγκριση από το FDA των ΗΠΑ για να αρχίσει μια παρόμοια δοκιμή για την εμφύτευση HESC σε κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου ως μια απλή στρώση σε μεμβράνη parylene.

Η κλινική δοκιμή του Λονδίνου αναμένεται να αρχίσει με παρακολούθηση τριών ασθενών με διακοπή τεσσάρων μηνών, στη συνέχεια με συμμετοχή 7 επιπλέον ασθενών για παρακολούθηση επί 12 μήνες. Οι ασθενείς που επιλέγονται είναι με παθήσεις του μελάγχρουν επιθηλίου ή ασθενείς με υγρού τύπου ΗΕΩΚ με επιδείνωση της όραση, παρόλο ότι δέχτηκαν θεραπεία με Lucentis, και μπορεί αυτό έτσι να θεωρηθεί σαν μια θεραπευτική κλινική δοκιμή.  

Η κλινική δοκιμή της Καλιφόρνια, αναμένεται να ξεκινήσει το καλοκαίρι του 2015 και στο επίκεντρο είναι οι ασθενείς με τελικά στάδια ξηρού τύπου ΗΕΩΚ. Η πρώτη ομάδα των 6 ασθενών  έχει όραση 1/20 στα  υπό θεραπεία μάτια, ενώ η δεύτερη ομάδα των 6 ασθενών είναι με όραση  2/10 αντίστοιχα.

Νανοτεχνολογία και Αναγεννητική Ιατρική

Η νανοτεχνολογία είναι ένα πεδίο της βιοτεχνολογίας, όπου άτομα και μόρια κυττάρων τροποποιούνται μέσω χειρισμών. Αυτό περιλαμβάνει το χειρισμό βιολογικού υλικού από κύτταρα. Η αναγεννητική ιατρική αναφέρεται στο πεδίο της ιατρικής, που επιδιώκει να αντικαταστήσει, να κατασκευάσει ή να αναγεννήσει ανθρώπινα κύτταρα, με σκοπό να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία κυττάρων, ιστών και οργάνων. Ερευνητές στην οφθαλμολογία χρησιμοποιούν την νανοτεχνολογία με πολλούς τρόπους, όπως ενδεικτικά σαν μέσω ενεργοποίησης της λειτουργίας κυττάρων που δεν αντιδρούν πλέον φυσιολογικά, για να παρέμβουν θεραπευτικά και να αξιολογήσουν τη θεραπεία αντικατάστασης γονιδίων.

H Kaji, T Fujie, N Nagai, TAbe

9.      α).  Νανοτεχνολογία ως εργαλείο υποαμφιβληστροειδικής διοχέτευσης καλλιεργημένων κυττάρων μελαγχρώου επιθηλίου (RPE) (ARVO 2014)

Τα παρασκευασμένα στο εργαστήριο κύτταρα του αμφιβληστροειδή είναι ωφέλιμα εφόσον το σύστημα διοχέτευσης τα διατηρεί βιώσιμα κατά τη διάρκεια της εμφύτευσής τους στον αμφιβληστροειδή. Στη συνάντηση της ARVO 2014, ερευνητές από τα πανεπιστήμια Τοχόκου και Γουασέντα της Ιαπωνίας περιέγραψαν ένα σύστημα που έχουν αναπτύξει για τη διοχέτευση κυττάρων RPE σε χώρο υπό του αμφιβληστροειδή, εναλλακτικά και για χρήση του σε ασθενείς με Η.Ε.Ω. Το σύστημά τους περιλαμβάνει την προετοιμασία μικροπρότυπου νανομεμβρανών με βιοδιασπώμενη σύνθεση, πάνω στο οποίο καλλιεργούνται κύτταρα RPE. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μία βιώσιμη χρωστική δοκιμασία, για να εδραιώσουν τη βιωσιμότητα των κυττάρων, και στη συνέχεια τοποθετούν ενέσιμα τη νανομεμβράνη υπό του αμφιβληστροειδή. Μια σημαντική ποσότητα των κυττάρων RPE διατηρεί τη βιωσιμότητά τους.

9.      β) Προερχόμενα από ανθρώπους κύτταρα IPS που μεταμοσχεύονται στο μελάγχρωου επιθήλιο (RPE) για την θεραπεία της Ηλικιακή Εκφύλισης Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ).(SMAB 2015) δρ.TakahashiMasayo

Οι επιστήμονες στην Ιαπωνία στοχεύουν στην ανάπτυξη μιας θεραπείας με την οποία αντικαθιστώνται τα κατεστραμμένα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE) με φυσιολογικά νεότερα αντίστοιχα κύτταρα, που κατασκευάζονται από κύτταρα iPS των ίδιων των ασθενών, προκειμένου να διασώσουν τα κύτταρα φωτοϋποδοχείς στους νευρώνες του αμφιβληστροειδή.

Η πρώτη σε ανθρώπους εφαρμογή των iPS κυττάρων άρχισε τον Σεπτέμβριο του 2014 και είχε ως στόχο την πάθηση του αμφιβληστροειδή γνωστή ωςΗλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ). Έξι μήνες μετά την εγχείρηση, η στοιβάδα των εμφυτευμένων iPS κυττάρων μελαγχρώου επιθηλίου, είχε εξαπλωθεί καλά και διατηρούσε καλό χρώμα, γεγονός που δηλώνει απουσία ανοσολογικής απόρριψης και ότι πραγματοποιείται χωρίς ανοσοκαταστολή. Η οπτική οξύτητα των ασθενών είναι σταθερή, σε σύγκριση με το ιστορικό επιδείνωσης στο παρελθόν, ακόμη και μετά την χορήγηση πολλαπλών αντι-αγγειογενετικών (αντι-VEGF) ενέσεων. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια, κυρίως όσον αφορά τη δημιουργία όγκων και την ανοσολογική απόρριψη, τα οποία θα ελέγχονται για διάστημα 1 έτους μετά την παρέμβαση.

Δεδομένου ότι η αυτόλογη (από κύτταρα του ίδιου ασθενή) μεταμόσχευση είναι χρονοβόρα και το κόστος είναι υψηλό, είναι απαραίτητο να προετοιμαστεί η αλλογενή (από κύτταρα άλλων ανθρώπων) μεταμόσχευση, ώστε να καθιερωθεί μία τυποποιημένη θεραπεία. Τα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου είναι κατάλληλα για αλλογενή μεταμόσχευση, διότι καταστέλλουν την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και αυτό καθιστά πιθανό το γεγονός ότι η απόρριψη του μοσχεύματος είναι σημαντικά κατασταλμένη με την χρήση των iPS κυττάρων σε συνδυασμό τριών θέσεων HLA.

9.      γ) Θεραπεία αμφιβληστροειδικών κυττάρων με χρήση βλαστοκύττάρων iPS - Dr. MasayoTakahashi, Εργαστήριο Αναγέννησης Αμφιβληστροειδούς, Κέντρο Εξελικτικής Βιολογίας, Ρίκεν, Κόμπε, Ιαπωνία

H Ηλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδας (AMD) προκαλεί σοβαρή βλάβη στην όραση λόγω μιας διαταραχής ηλικιακής φύσεως στα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE). Παρήχθησαν στο εργαστήριο στοιβάδες βλαστοκυττάρων hiPSC που προέρχονται από τα κύτταρα μελαγχρώου επιθηλίου RPE (hiPSC-RPE), βελτιστοποιημένων έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κλινικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης των χαρακτηριστικών της ποιότητας, της ποσότητας, της συνέπειας και της ασφάλειας.

Αυτές οι στοιβάδες κυττάρων παράγονται ως μονοστοιβάδα κυττάρων χωρίς τεχνητά ικριώματα. Έχουν την απαραίτητη ποιότητα, όπως έκφραση τυπικών δεικτών RPE, σχηματίζουν στενοσυνδέσεις που εμφανίζουν πολωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, και παρουσιάζουν φαγοκυτταρική ικανότητα. Μπορεί εύκολα να αποκτηθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων κυττάρων, προκειμένου να καλυφθεί μια ρωγμή στον αμφιβληστροειδή διαμέτρου μικρότερης των 2μμ. Τα κύτταρα hiPSC-RPE έδειξαν παρόμοια συμπεριφορά με τα φυσιολογικά RPE, παρόλο που είχαν παραχθεί από σειρές κυττάρων iPS. Σχετικά με την ασφάλεια, έγιναν δοκιμές ογκογενετικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων ποντικιών με ελλειμματική ανοσία.

Με αυτά τα κύτταρα άρχισε κλινική έρευνα στην οποία θα εγγραφούν 6 ασθενείς με ενεργό υγρού τύπου ΗΕΩ ύστερα από χορήγηση θεραπείας αντιαγγειογενετικών παραγόντων (anti-VEGF). Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια της θεραπείας. Θα αξιολογηθούν ασθενείς για περισσότερα από 3 χρόνια. Η αποτελεσματικότητα, το δεύτερο καταληκτικό σημείο, θα εξεταστεί ένα χρόνο μετά την εγχείρηση.

10.   RTH 258 (ESBA 1008): μία καινοτόμος αντι-αγγειόγενετική διαπερατή στους φραγμούς, θεραπεία για την Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ). (SMAB 2015)δρ. DominikEscher

Η RTH258 (πρώην ESBA1008) είναι μία ανθρωπογενής ενιαία αλυσίδα αντισωμάτων διαπερατή στους φραγμούς (scFv) που εμποδίζει όλους τους αγγειογενετικούς παράγοντες (VEGF-isoforms) και έχει μοριακό βάρος μόνο 26 kD η οποία είναι συγκρίσιμη ως προς τα 48 kD του παράγοντα ranibizumab, ή  αντίστοιχα 115 kD για την ουσία aflibercept. Χάρη στην υψηλή σταθερότητα και διαλυτότητα, είναι δυνατόν να συγκεντρωθούν παράγοντες RTH258 έως 120 mg/ml, επιτρέποντας τη διαχείριση των 6 mg σε μία ενιαία 50 µL ενδοφθάλμια έγχυση σε ασθενείς. Το γεγονός αυτό επιτρέπει την διοχέτευση μιάς πολύ υψηλότερης μοριακής δόσης στην ίδια ένταση στους γνωστούς αγγειογενετικούς αναστολείς (VEGF) στην κλινική χρήση, δυνητικά, παρατείνοντας την ισχύ της διάρκειας της δράσης. Επιπλέον, το μικρό μέγεθος των παραγόντων RTH258 οδηγεί σε έναν γρήγορο συστημικό καθαρισμό, πιθανώς μειώνοντας τους παράγοντες  κινδύνου των συστηματικών παρενεργειών.

Η πρώτη αξιολόγηση των παραγόντων RTH258 σε ανθρώπους με νεοαγγειακή ΗΕΩΚ διερεύνησε την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και τις επιπτώσεις της θεραπείας, με αποτελέσματα που προέκυψαν από την εφαρμογή της σε οφθαλμούς, ακολουθώντας μία απλή ενδοφθάλμια έγχυση, με 4 αυξανόμενες δοσολογίες, συγκρινόμενες με το ranibizumab-Lucentis (NCT01304693). Η μελέτη έγινε σε 194 ασθενείς οι οποίοι ήταν τυχαιοποιημένοι σε μία από τις 5 ομάδες. Για τον παράγοντα  RTH258, 11 ασθενείς, έλαβαν 0,5 mg, 31 άτομα έλαβαν 3,0 mg, 47 έλαβαν 4,5 mg και 44 ασθενείς έλαβαν 6 mg, ενώ μία πέμπτη ομάδα 61 ασθενών, έλαβε 0,5 mg ranibizumab. Οι ομάδες ασθενών που έλαβαν RTH258 σε δόσεις 4,5 mg και 6,0 mg δεν ήταν κατώτερες ως προς την ομάδα που έλαβε ranibizumab, ως προς τις μεταβολές από το βασικό επίπεδο από τον πρώτο μήνα της θεραπείας ως προς την βέλτιστη διορθωμένη οπτική οξύτητα (BCVA) και ως προς την μέτρηση της λέπτυνσης του κεντρικού οπτικού υποπεδίου (CSFT). Η διάρκεια των αποτελεσμάτων ήταν μακρύτερης διάρκειας για τις ομάδες των ασθενών που ελάμβαναν RTH258 με δόσεις 4,5 mg και 6 mg, με μέσο χρόνο επαναφοράς στα πρότυπα της θεραπείας να είναι 30 ημέρες περισσότερο για τους ασθενείς που έλαβαν RTH258 με δόση 6,0 mg, ως προς αυτούς που έλαβαν ranibizumab. Έτσι, η χρήση RTH258 παραγόντων έχει τη δυνατότητα για μια παρατεταμένης διάρκειας αποτέλεσμα, με την διεξαγωγή λιγότερων ενέσεων, πιθανώς επιβαρύνοντας λιγότερο τους ασθενείς. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρατηρήθηκαν ήταν ελάχιστα και παρόμοια ποσοστά σημειώθηκαν και σε άλλους άξονες της θεραπείας.

Στη φάση II μιας κλινικής μελέτης (NCT01796964), η χρήση θεραπείας με παράγοντες RTH258 συγκρίθηκε με την χρήση παραγόντων aflibercept. Ένα σύνολο 89 ασθενών που είχαν διαγνωστεί με νεοαγγειακή ΗΕΩΚ, δέχτηκαν θεραπεία σε μία διπλή τυφλή, πολυκεντρική, δύο αξόνων μελέτη. Επιλέχθηκαν ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε  6mg παραγόντων RTH258 είτε 2mg παραγόντων aflibercept. Η θεραπεία ξεκίνησε με 3 μηνιαίες δόσεις με ταυτόχρονη χορήγηση παραγόντων RTH258 και aflibercept. Ακολούθως μετά την φάση της διπλής αυτής χορήγησης, η χορήγηση θεραπείας μειώθηκε σε δύο φορές το μήνα χορήγηση και των δύο παραγόντων RTH258 και aflibercept, για μία περίοδο 32 εβδομάδων, δηλαδή 8 μηνών. Στη συνέχεια, η χορήγηση παραγόντων RTH258 μειώθηκε με χορήγηση θεραπείας μία φορά κάθε 3 μήνες, ενώ η χορήγηση του παράγοντα aflibercept συνεχίστηκε για 2 φορές το μήνα μέχρι τη περίοδο 56 εβδομάδων, δηλαδή 14 μήνες.

Η πρωταρχική διαπίστωση της μελέτης ήταν η μεταβολή από τον βασικό άξονα της οπτικής οξύτητας, η οποία σημειώθηκε την δωδέκατη εβδομάδα, δηλαδή τον τρίτο μήνα. Δευτερεύουσες παρατηρήσεις περιελάμβαναν μεταβολές ως προς τον βασικό άξονα της οπτικής οξύτητας κατά την 16 εβδομάδα έως και την 56η εβδομάδα, τέταρτο έως δέκατο τέταρτο μήνα, καθώς επίσης και μεταβολές από τον βασικό άξονα των μετρήσεων της λέπτυνσης του κεντρικού υποπεδίου ανά επίσκεψη των ασθενών. Στη φάση ΙΙ της μελέτης βρέθηκαν τα πρωταρχικά, καταληκτικά σημεία, καταδεικνύοντας βελτίωση της οπτικής οξύτητας, οφέλη τα οποία δεν ήταν κατώτερα από την θεραπεία με παράγοντες aflibercept, με αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση και ταχεία βελτίωση στα παθολογικά υγρά στον αμφιβληστροειδή που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς που θεραπεύτηκαν με παράγοντες RTH258. Οι ασθενείς που δέχτηκαν θεραπεία κάθε τρείς μήνες, με παράγοντες RTH258, ανέφεραν μια παρατεταμένη διάρκεια των αποτελεσμάτων, γεγονός που οδηγεί ενδεχομένως στη μείωση του φόρτου της θεραπείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση παραγόντων RTH258 και aflibercept, ήταν ικανοποιητικά ανεκτή και καμία νέα ένδειξη σε σχέση με την ασφάλεια της παρέμβασης δεν αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Με τα θετικά αυτά αποτελέσματα, η εταιρία Alcon έχει ξεκινήσει την φάση ΙΙΙ ενός κλινικού προγράμματος για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας με παράγοντες RTH258 ως προς την χρήση παραγόντων aflibercept σε ασθενείς με νεοαγγειακή ΗΕΩΚ. Η Alcon αναμένει να εγγράψει για την μελέτη αυτή, περίπου 1.700 ασθενείς σε περισσότερες από 50 χώρες παγκοσμίως. Ο πρωταρχικός στόχος της πρώτης φάσης ΙΙΙ της μελέτης είναι να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της χορήγησης του παράγοντα  RTH258 σε δόσεις των 3mg και 6mg σε αντιδιαστολή με χρήση παραγόντων σε δόσεις aflibercept 2mg, με μέση μεταβολή της οπτικής οξύτητας ως προς τον βασικό άξονα κατά την 48η εβδομάδα, δηλαδή 12 μήνες ως το πρωτεύον τελικό σημείο. Η δεύτερη φάση III του προγράμματος θα συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της χορήγησης παραγόντων RTH258 σε αντιδιαστολή με τους παράγοντες aflibercept που αναμένεται να ξεκινήσουν το τρέχον έτος. Στους ασθενείς που συμμετέχουν στη φάση ΙΙΙ της μελέτες θα τους χορηγείτε δόση κάθε τρεις μήνες με παράγοντες RTH258, ενώ μια διμηνιαία δοσολογία θα ακολουθήσει για αυτούς τους ασθενείς, που θεωρούνται ακατάλληλοι για το τριμηνιαίο πλάνο δοσολογίας, εξαιτίας της δράσης ασθένειας. Οι παράγοντες Aflibercept θα δοθούν σε δοσολογία, σύμφωνα με την σχετική έγκριση του φαρμάκου.

11.   α).  Σοβαρές γαστρεντερικές ανωμαλίες: Σύγκριση των Bevacizumab και Ramibizumab για την ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (ARVO 2014)

Έχουν πλέον παρατηρηθεί γαστρεντερικές παρενέργειες οφειλόμενες στη συστηματική χορήγηση της Bevacizumab [Avastin]. Ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφθαλμικές ενέσεις της Bevacizumab και της σχετικής με αυτήν ουσίας Ramibizumab [Lucentis] για τη θεραπεία της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας, έχουν επίσης παραπονεθεί για γαστρεντερικές ενοχλήσεις. Επιστήμονες από διάφορα ιδρύματα του Ηνωμένου Βασιλείου, συνεργάστηκαν για τη συγκριτική μελέτη των γαστρεντερικών παρενεργειών που αναφέρουν ασθενείς, οι οποίοι χρησιμοποιούν ένα από τα δύο φάρμακα ως συμμετέχοντες σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές των δύο ουσιών. Οι επιστήμονες πραγματοποίησαν μία μετά-ανάλυση αντλώντας στοιχεία από μελέτες των CATT, IVAN, Gefal, MANTA και LUCAS, προκειμένου να ποσοτικοποιήσουν τη συχνότητα και τους κινδύνους των παρενεργειών. Συνολικά, 1496 ασθενείς είχαν πάρει bevacizumab και 1533 είχαν πάρει ramibizumab. Σύμφωνα με τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα, 46 ασθενείς ανέφεραν σοβαρές γαστρεντερικές ανωμαλίες [το 3,1%] από την ομάδα του bevacizumab και 24 [1,6%] ασθενείς που λάμβαναν ramibizumab. Αυτή ήταν μία στατιστικά σημαντική διαφορά και κατέδειξε σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο σοβαρών γαστρεντερικών ανωμαλιών, εξαιτίας της χρήσης του bevacizumab. Στις παρενέργειες αυτές συμπεριλαμβάνονται έμετοι, πόνοι στην κοιλιακή χώρα, εντερική δυσλειτουργία και διάτρηση εντέρου διαφόρων βαθμών σοβαρότητας.

L Scott, U Chakravarthy, R Nash, et al.

11.   β) Απώλεια όρασης στην ΗΕΩΚ: Η μελέτη CATT (Σύγκριση θεραπευτικών δοκιμασιών για την Ηληκιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδος).(SMAB 2015)δρ. DanielMartin και η CATT ερευνητική ομάδα

Παρόλο ότι η θεραπεία με αντι-αγγειακούς ενδοθηλιακούς αυξητικούς παράγοντες των νεοαγγειώσεων που εμφανίζονται στην πάθηση της ΗΕΩΚ οδηγεί σε βελτίωση της όρασης, ωστόσο σημαντική απώλεια της όρασης μπορεί να συμβεί. Κατανοώντας την διαδικασία που οδηγεί στην απώλεια της όρασης, είναι δυνατόν να οδηγηθούμε σε στρατηγικές πρόληψης. Ο στόχος αυτής της μελέτης είναι να προσδιορίσει την επίπτωση, των χαρακτηριστικών, των αιτίων, και των βασικών αξόνων προστασίας από την απώλεια της διαθέσιμης οπτικής οξύτητας μετά από 2 χρόνια θεραπευτικής αγωγής με ranibizumab (Lucentis) ή bevacizumab (Αvastin) για την νεοαγγείωση της ΗΕΩΚ.

Αυτή αποτελεί μια μελέτη κοόρτης σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με συμμετέχοντες ασθενείς, προκειμένου να συγκριθούν οι θεραπευτικές δοκιμασίες για την ΗΕΩΚ (CATT).

Οι συμμετέχοντες ασθενείς χωρίζονται τυχαία σε θεραπεία με ranibizumab ή bevacizumab και στα 2 χρόνια χορήγησης μηνιαίως ή όπως κατά περίπτωση απαιτείται ενέσεων ή διενέργεια ενέσεων κάθε μήνα για 1 χρόνο και κατά περίπτωση χορήγηση ενέσεων για τα επόμενα χρόνια.

Τα κύρια αποτελέσματα και οι μετρήσεις ήταν η σταθεροποίηση της απώλειας της οπτικής οξύτητας, η οποία προσδιορίσθηκε σε απώλεια 15 ή περισσότερων γραμμάτων από την αρχή και για την περίοδο από 88 εβδομάδες (21 μήνες) έως και 104 (26 μήνες) εβδομάδες. Μεταξύ 1030 ασθενών που συμμετείχαν, σε 61 οφθαλμούς (5,9%) έχει αναπτυχθεί διατήρηση της απώλειας της οπτικής οξύτητας για 2 χρόνια. Σε αυτή την ομάδα, η οπτική οξύτητα μειώθηκε σταδιακά με την πάροδο του χρόνου, με μέσο ρυθμό μείωσης για 2, 19, και 33 γράμματα από την αρχική κατάσταση όρασης και για περίοδο ενός μήνα, 1 έτους και 2 ετών αντίστοιχα. Σε 2 χρόνια, οι οφθαλμοί με σταθερή απώλεια οπτικής οξύτητας είχαν περισσότερες ουλές (60,0% vs 41,4%, P=.007), περισσότερη γεωγραφική ατροφία (GA) (31,6% vs 20,7%, P=.004), τα μεγαλύτερα τραύματα (16 vs 8 mm2, P<.001), καθώς και υψηλότερα ποσοστά εμφάνισης ενδοαμφιβληστροειδικού υγρού (82,5% vs 51.0%, P<.001), υποαμφιβληστροειδική υπεραντανακλαστικού υλικού (84,5% vs 2%, P<.001), αμφιβληστροειδή λέπτυνση (43,3% vs 23,0%, P<.001), και πάχυνση (20,0% vs 12,1%, P<.001). Ενδέχεται στα αίτια της συνεχούς απώλειας της οπτικής οξύτητας να περιλαμβάνονται οι βοθρικές ουλές (44,3%), ανωμαλίες του μελαγχρώου επιθηλίου (27.9%) και η γεωγραφική ατροφία στα βοθρία (11,5%). Οι βασικοί παράγοντες ανεξάρτητα συσχετίζομενοι με την υψηλή συχνότητα της συνεχούς απώλειας της οπτικής οξύτητας, ήταν η παρουσία της μη βοθρικής γεωγραφικής ατροφίας (odds [ή] 2.86;95% CI,1.35-6.08, P =.006), η διεύρυνση των νεοαγγειόσεων στην περιοχή χοριοειδούς (ή >4-disc vs ≤1-disc, 3.91 7 95% CI,1.70-9.03, P=.007), καθώς και η χορήγηση θεραπείας bevacizumab με Avastin (ή 1,83;95%CI,1.07-3.14, P=.03).

Συμπερασματικά, η συνεχής απώλεια της οπτικής οξύτητας ήταν σχετικά σπάνια στην μελέτη CATT. Η ανάπτυξη των βοθρικών ουλών, των δυστροφιών του μελαγχρώου επιθηλίου ή η γεωγραφική ατροφία είναι παράγοντες που επιβαρύνουν πιο πολύ την συνεχή απώλεια της οπτικής οξύτητας. Ο παράγοντας κινδύνου ήταν 3% υψηλότερος για τους οφθαλμούς που δέχονταν θεραπεία με bevacizumab. Μία θεραπεία που στοχεύει στην πρόληψη των ουλών και της γεωγραφικής ατροφίας μπορεί να βελτιώσει τα οφέλη της όρασης.

12.   Λουτεΐνη, Ζεαξανθίνη και μέσο-Zεαξανθίνη: η επιστημονική κοινότητα υπογραμμίζει την βασισμένη σε καροτενοειδή διατροφή και την αλληλεπίδρασή της ενάντια στις οφθαλμικές παθήσεις. δρ.PaulS. Bernstein,

Η ανθρώπινη Ωχρά Κηλίδα συμπυκνώνει μοναδικά τρία καροτενοειδή: την Λουτεΐνη την Ζεαξανθίνη και την μέσο-Ζεαξανθίνη. Η Λουτεΐνη και η Ζεαξανθίνη θα πρέπει να προέρχονται από διαιτητικές πηγές, όπως τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά (σπανάκι, μαρούλι, μπρόκολο, ρόκα κλπ.) και τα πορτοκαλί και κίτρινα φρούτα και λαχανικά (κόκκινες και κίτρινες πιπεριές, εσπεριδοειδή, ροδάκινα, πεπόνια κλπ), ενώ η μεσο-Ζεαξανθίνη συναντάται σπάνια σε διατροφικά προϊόντα και φέρεται να σχηματίζεται στην ωχρά κηλίδα από μεταβολικές μεταμορφώσεις των εισχορούμενων καροτενοειδών. Επιδημιολογικές μελέτες και μεγάλης κλίμακας κλινικές δοκιμές, όπως η AREDS2, επικέντρωσαν την προσοχή στα οφέλη της οφθαλμικής υγείας και λειτουργίας που επιφέρουν αυτά τα τρία ξανθοφιλικά καροτενοειδή που καταναλώνονται μέσω της διατροφής ή της λήψης διατροφικών συμπληρωμάτων, αλλά η βασική επιστήμη και η κλινική έρευνα υπογραμμίζουν την σημασία των συστάσεων για την διατροφική αλληλεπίδραση που έχουν για την αντιμετώπιση της Ηλικιακής Εκφύλισης της Ωχράς Κηλίδος, και εκτιμάται σύμφωνα με τους κλινικούς ιατρούς και τους ερευνητές αυτή η σύσταση θα έχει θετικά αποτελέσματα και σε άλλες παθήσεις της όρασης.

Σε αυτή την συζήτηση, ο Dr. Berstein πρωταρχικώς εξετάζει τη χημεία, την βιοφυσική, και την φυσιολογία αυτών των κίτρινων χρωστικών ουσιών, οι οποίες συγκεκριμένα συγκεντρώνεται στην ωχρά κηλίδα μέσω της υψηλής σύνδεσης των πρωτεϊνών και της εξειδικευμένης μεταφοράς τους και το μεταβολισμό πρωτεϊνών, οι οποίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ως μικρών μήκους κύματος (μπλε) απορροφητές φωτός και εντοπισμού αυτών, ώς αποτελεσματικά αντιοξειδωτικά σε περιοχές υψηλού κινδύνου που δέχονται έντονο φως και στις οποίες προκαλείτε οξειδωτικό στρές. Υπάρχουν κλινικά ευρήματα που υποστηρίζουν τα λειτουργικά πλεονεκτήματα αυτών των καροτενοειδών σε φυσιολογικά μάτια και για τις πιθανώς προστατευτικές δράσεις που έχουν για την καταπολέμηση της νόσου των οφθαλμικών παθήσεων από την νηπιακή έως την τρίτη ηλικία .

13.   Γενετικοί κίνδυνοι και διατροφή, στην Ηλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδας. δρ.CarolineKlaver, ErasmusMC, Rotterdam, Ολλανδία

Τα διατροφικά συμπληρώματα με υψηλές δόσεις αντιοξειδωτικών, έχουν δείξει ότι  λειτουργούν προστατευτικά ενάντια στην εξέλιξη της Ηλικιακής Εκφύλισης Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ). Τα θρεπτικά συστατικά που εμπεριέχονται σε δίαιτες όπως η Λουτεΐνη, η Ζεαξανθίνη, ο Ψευδάργυρος, τα Omega-3 λιπαρά κλπ, μπορούν επίσης να μειώσουν τον κίνδυνο, ιδιαίτερα όταν είναι σταθερά σε υψηλή δοσολογία κατά τη διάρκεια πολλών ετών. Εάν η διαιτητική πρόσληψη αντιοξειδωτικών είναι αποτελεσματική στη μείωση ενός υψηλού γενετικού κινδύνου, είναι ενδιαφέρον τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους ιατρούς, πως μπορεί να αξιοποιηθεί ένα σημαντικό πρότυπο τρόπου ζωής για να εξουδετερωθεί η ανάπτυξη της ΗΕΩΚ στους ασθενείς με υψηλή ευαισθησία. Η ερευνητική ομάδα έχει διερευνήσει αυτή τη συσχέτιση σε μία μελέτη βασισμένη σε πληθυσμό του Ρότερνταμ, που έγινε σε διάφορες χρονικές περιόδους.

Α.  Η πρώτη διερεύνηση έγινε το 2011:παρακολούθησαν άτομα χωρίς καμία πρώιμη ή όψιμη ΗΕΩΚ (2167 άτομα άνω των 55 ετών) για 8 χρόνια και διαπίστωσαν ότι οι μεταφορείς των CHF και arms 2 παραγόντων κίνδυνου, ομοιόμορφα μπορούν να μειώσουν τον γενετικό τους κίνδυνο από 35-50% όταν είναι υπάρχουν υψηλότερες δόσεις διαιτητικής πρόσληψης του ψευδαργύρου, της βήτα-καροτίνης, της Λουτεΐνης/Ζεαξανθίνης και των ωμέγα-3 λιπαρών.

Β. Η δεύτερη διερεύνηση έγινε το 2014: εντάχθηκαν τα δεδομένα της προηγούμενης έρευνας με την αντίστοιχη μελέτη του Ινστιτούτου  Blue Mountain Eye που διενεργήθηκε σε πληθυσμό Αυστραλών και σήμερα αξιολογείτε η εξέλιξη της ΗΕΩΚ σε 4632 ασθενείς σε μια συνεχή παρακολούθηση για 15 χρόνια. Σε αυτούς με υψηλό γενετικό κίνδυνο (βασισμένο στην μεταφορά των CFH και arms 2 γονιδίων), οι ερευνητές βρήκαν την ισχυρότερη μείωση κινδύνου σε αυτούς με την υψηλή πρόσληψη Λουτεΐνης/Ζεαξανθίνης (μείωση του κινδύνου κατά 20%) και με εβδομαδιαία πρόσληψη ψαριών omega 3 λιπαρά (μείωση του κινδύνου κατά 40%).

Γ. Η τρίτη διερεύνηση γίνεται το 2015 και αφορά το ερώτημα: "Τι δίαιτα πρέπει κάποιος να ακολουθήσει για να μειώσει τον κίνδυνο της ΗΕΩΚ;" Προκειμένου η συμβουλή να γίνει όσο το δυνατόν απλούστερη, οι επιστήμονες επικεντρώθηκαν, στην πιο πρόσφατη γνωμοδότηση του Εθνικού Συμβουλίου Υγείας: 200 γραμ. λαχανικά/ημέρα, 2 τεμάχια φρούτων/ημέρα, και 2 ψάρια/εβδομάδα(σαρδέλα, κολιό, τόνο κλπ). Οι ερευνητές παρακολούθησαν μέχρι 4797 ασθενείς που συμμετείχαν στην έρευνα ηλικίας 55 ετών και άνω της RS I για 20 χρόνια και βρήκαν ότι μόνο 30% των συμμετεχόντων κατανάλωναν την προτεινόμενη ποσότητα λαχανικών, το 54% κατανάλωναν 2 μερίδες φρούτα/ημέρα και το 13% κατανάλωναν 2 μερίδες λιπαρών ψαριών ανά εβδομάδα. Ο συνδυασμός αυτών των 3 ομάδων τροφίμων καταναλώθηκε μόνο από το 3,5% του συνόλου του πληθυσμού. Από τις μεμονωμένες ομάδες τροφίμων, η πρόσληψη λιπαρών ψαριών (2φορές/εβδομάδα) είχε την πιο εμφανή επίδραση στο γεγονός της πρώιμης ή της όψιμης ΗΕΩΚ (HR: 0.74 [95%CI 0.59-0.94]). Η πρόσληψη του προτεινόμενου συνδυασμού λαχανικών, φρούτων και ψαριών οδηγεί σε 44% μείωση των παραγόντων κινδύνου (HR 0,56, 95% 0.35-0.89, προσαρμοσμένα ως προς την ηλικία και το φύλο).

Συμπερασματικά: Όλα τα άτομα ωφελούνται από την κατανάλωση υγιούς  διατροφής με επαρκή πρόσληψη αντιοξειδωτικών, αλλά η δίαιτα αυτή μπορεί ειδικότερα να αντιμετωπίσει τον υψηλό γενετικό κίνδυνο της ΗΕΩΚ. Η πρόσληψη αυτών των τροφών πρέπει να ακολουθείται για μεγαλύτερης διάρκειας περίοδο. Μια δίαιτα αποτελεσματική/επωφελείς για την ΗΕΩΚ δεν είναι περίπλοκη: ακολουθήστε τις κατευθύνσεις των αρμόδιων Συμβουλίων Υγείας για θέματα διατροφής, δηλαδή 200 γραμ. λαχανικά/ημέρα, 2 μερίδες φρούτα/ημέρα, και 2μερίδες λιπαρών ψαριών/εβδομάδα.

Σημείωση: Στις συνολικές αναλύσεις δεδομένων, οι ερευνητές βρήκαν τη σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της κατάστασης γενετικού κινδύνου της ΗΕΩΚ και της πρόσληψης Λουτεΐνης/Ζεαξανθίνης (P=0.0009) αλλά όχι σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της κατάστασης γενετικού κινδύνου της ΗΕΩΚ και της εβδομαδιαίας κατανάλωσης λιπαρών ψαριών (p=0,05) για τον κίνδυνο οποιουδήποτε τύπου ΗΕΩΚ . Μεταξύ των συμμετεχόντων που είχαν υψηλό γενετικό κίνδυνο, η πρόσληψη υψηλότερων δόσεων Λοϋτείνης/Ζεαξανθίνης συσχετίστηκε με >20% της μείωσης του κινδύνου εμφάνισης της πρώιμης ΗΕΩΚ,  ενώ η εβδομαδιαία κατανάλωση λιπαρών ψαριών συσχετίστηκε με το 40% της μείωσης του κινδύνου στην όψιμη ΗΕΩΚ. Καμία παρόμοια συσχέτιση δεν τεκμηριώθηκε στους συμμετέχοντες με χαμηλό γενετικό κίνδυνο. Καμία αλληλεπίδραση δεν εντοπίστηκε μεταξύ της βήτα-καροτίνης και της βιταμίνης C με την κατάσταση γενετικού κινδύνου.

ΝΕΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗ CREMERS

Η Christina Frasser, πρόεδρος της Retina International απέστειλε στις 23/7/2015 την ακόλουθη επιστημονική ανακοίνωση του καθηγητή Cremers, στην οποία παρουσιάζονται σημαντικές εξελίξεις σχετικά με την αξιοποίηση νέων ταυτοποιημένων υποψήφιων γονιδίων παθήσεις του αμφιβληστροειδή. Η εν λόγω εργασία αξίζει συγχαρητηρία και υπόσχεται αρκετά για την εδραίωση νέων θεραπειών.

Ταυτοποίηση νέων υποψήφιων γονιδίων για κληρονομικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή δημοσιοποιούνται από τους επιστήμονες.

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων που ευθύνονται για την εμφάνιση κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή (IRDs) είναι πολύ σπάνια. Τα τελευταία χρόνια οι επιστήμονες βρίσκουν μόνο τις μεμονωμένες περιπτώσεις ή τις οικογένειες με μια ή δύο μεταλλάξεις σε ένα δεδομένο γονίδιο, γεγονός το οποίο καθιστά δύσκολο τον σίγουρο προσδιορισμό της αιτιακής σχέσης που οδηγεί σε αυτές τις ασθένειας. Χρησιμοποιώντας διαγνωστικές τεχνολογίες αλληλουχίας συνοχής, επιστήμονες ερευνητές μέλη της ευρωπαϊκής κοινοπραξίας για τις παθήσεις του αμφιβληστροειδή (http:///www.erdc.info), έχουν προσδιορίσει περίπου 30 σπάνιες μεταλλάξεις «νέων» υποψηφίων γονιδίων για τις κληρονομικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή. Για να διευκολυνθεί ο προσδιορισμός επιπλέον ασθενών με την ταυτοποίηση μίας τέτοιας μετάλλαξης σε αυτά τα γονίδια, οι ερευνητές μέλη της Ευρωπαϊκής Κοινοπραξίας (ERDC) κατέγραψαν τα εν λόγω γονίδια στα οποία μια πιθανή αιτιολογική μετάλλαξη σε ένα ασθενή ή μία οικογένεια είναι δυνατόν να εντοπιστεί. Για αυτές τις μεταλλάξεις, όλα τα μέλη-ερευνητές της ERDC διερεύνησαν την ανίχνευση αυτών των μεταλλάξεων σε γενετικό υλικό ασθενών  που έχουν στα ερευνητικά τους κέντρα και δεν βρήκαν άλλους ασθενείς με τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο. Για τον προσδιορισμό των μεταλλάξεων αυτών σε οικογένειες με τη θεωρούμενη αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα ωμοζυγοτική, τα στοιχεία χαρτογράφησης 300 περίπου οικογενειών έχουν ανιχνευθεί χωρίς επιτυχία ως προς την ανεύρεση νέων περιπτώσεων. Ο κατάλογος των νέων υποψήφιων γονιδίων IRD έχει πρόσφατα συνταχτεί και ανακοινωθεί από τους επιστήμονες και παρουσιάζεται στον ιστότοπο: ERDC (http://www.erdc.info/#!candidateirdgenes/cihc). Η Ευρωπαϊκή Κοινοπραξία για τις παθήσεις του αμφιβληστροειδή από 15 ερευνητικές ομάδες, εκ των οποίων 13 είναι στην Ευρώπη, μια από τον Καναδά, και μια από τις ΗΠΑ.

Οι ερευνητές παγκοσμίως καλούνται για να συγκρίνουν τα διαθέσιμα γενετικά στοιχεία των ασθενών με αυτόν τον κατάλογο γονιδίων. Εάν αυτοί οι ερευνητές ανιχνεύσουν μια από τις νέες μεταλλάξεις γονιδίων, μπορούν να έρθουν σε επαφή με τον αντίστοιχο υπεύθυνο της ερευνητικής ομάδας για να ανταλλάξουν τα γενετικά και κλινικά στοιχεία, με τη δυνατότητα να ανακοινώσουν από κοινού τα επιστημονικά συμπεράσματα τους και να αναπτύξουν περαιτέρω συνεργασία. Εάν ερευνητές, που δεν ανήκουν στο δίκτυο ERDC ανακαλύψουν άλλα συσχετιζόμενα με τις iRD παθήσεις υποψήφια γονίδια, μπορούν επίσης να πάρουν τις σχετικές πληροφορίες για τον κατάλογο γονιδίων υποψηφίων IRD.

Μετάφραση:

Ευστράτιος Χατζηχαραλάμπους

Επιμέλεια:

Χρύσα Τάτση

Μαριάννα Δεσύπρη

Κατηγορίες Νέων:


Main menu 2