Jump to Navigation
 

Αλληλογραφία:

Πανελλήνια Ένωση                                  Αμφιβληστροειδοπαθών (Π.Ε.Α.)
Τ.Θ. 8159
Τ.Κ. 10 210, Αθήνα
                                       

Γραφείο:

Βερανζέρου 14, 2ος όροφος
Τ.Κ. 104 32, Αθήνα
Τηλ./Fax: 210 5238389
Email:pea(at)retina.gr

Επιστημονικά Νέα από την ARVO 2016

 

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ARVO

(ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΡΕΥΝΑ ΣΤΗΝ ΟΡΑΣΗ ΚΑΙ ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΑ)

ΜΑΪΟΣ 2016, Seattle, ΗΠΑ

Α) ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ –  Αναφορά από την ετησία συνάντηση της ARVO,

Seattle, ΗΠΑ

Η ετήσια συνάντηση του Συνδέσμου για την Έρευνα στην Όραση και Οφθαλμολογία (Association for Research in Vision and Ophthalmology - ARVO) είναι μοναδική στο πεδίο της έρευνας για την οφθαλμολογία. Χιλιάδες ερευνητές από όλο τον κόσμο μαζεύτηκαν στο Σιάτλ των ΗΠΑ για να πληροφορηθούν τις τελευταίες εξελίξεις και να βοηθήσουν στη μελέτη των αιτιών και θεραπειών των παθήσεων του οφθαλμού. Μοιράζονται ιδέες, οικοδομούν συνεργασίες και επεκτείνουν τη σκέψη τους σε δρόμους που οδηγούν σε παραπέρα ιδέες που στη συνέχεια υλοποιούνται στα εργαστήριά τους και στις κλινικές τους μέχρι την επόμενη ετήσια συνάντηση της ARVΟ, όπου ο κύκλος επαναλαμβάνεται. Η φετινή συνάντηση ήταν ιδιαίτερα συναρπαστική, με μεγάλη πρόοδο να αναφέρεται σχετικά με τις παθήσεις του αμφιβληστροειδούς.

Οι πληροφορίες που ακολουθούν θα δώσουν στον αναγνώστη μια εικόνα για μερικούς νέους τομείς εξελίξεων και ανακαλύψεων, που ήταν τα βασικότερα σημεία της συνάντησης ARVO 2016, από τα βλαστοκύτταρα μέχρι τις φαρμακευτικές θεραπείες.

Β) Συνάντηση της Επιστημονικής Ιατρικής Συμβουλευτικής Επιτροπής (SMAB) της Διεθνούς Ένωσης Αμφιβληστροειδούς (Retina International) 2 Μάιου 2016 Σιάτλ ΗΠΑ.

 

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ: Dr. Eberhart Zrenner

                            Dr. Joe Hollyfield

ΓΡΑΜΜΑΤΕΑΣDr. GeraldG. Chader

 

Στην συνάντηση της SMABσυμμετείχαν 13 καθηγητές – ερευνητές, ως ομιλητές που παρουσίασαν τα επιστημονικά θέματα, ενώ τις εργασίες παρακολούθησαν πάνω από 60 επιστήμονες διαφόρων ειδικοτήτων, που προέρχονται από ερευνητικά κέντρα όλου του κόσμου.

Περιλήψεις της συνάντησης

1 Θεραπευτικές εξελίξεις με την εμφύτευση βλαστοκυττάρων στον αμφιβληστροειδή και την ωχρά κηλίδα.

Α) Θεραπεία αμφιβληστροειδικών κυττάρων με χρήση βλαστοκύττάρων iPS- Dr. MasayoTakahashi, Εργαστήριο Αναγέννησης Αμφιβληστροειδούς, Κέντρο Εξελικτικής Βιολογίας, Ρίκεν, Κόμπε, Ιαπωνία (SMAB 2014)

 

H ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας (AMD) προκαλεί σοβαρή βλάβη στην όραση, λόγω μιας διαταραχής ηλικιακής φύσεως στα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE). Παρήχθησαν στο εργαστήριο στοιβάδες βλαστοκυττάρων hiPSC που προέρχονται από τα κύτταρα μελαγχρώου επιθηλίου RPE (hiPSC-RPE), βελτιστοποιημένων έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κλινικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης των χαρακτηριστικών της ποιότητας, της ποσότητας, της συνέπειας και της ασφάλειας.

 

Αυτές οι στοιβάδες κυττάρων παράγονται ως μονοστοιβάδα κυττάρων χωρίς τεχνητά ικριώματα. Έχουν την απαραίτητη ποιότητα, όπως έκφραση τυπικών δεικτών RPE, σχηματίζουν στενοσυνδέσεις που εμφανίζουν πολωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, και παρουσιάζουν φαγοκυτταρική ικανότητα. Μπορεί εύκολα να αποκτηθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων κυττάρων, προκειμένου να καλυφθεί μια ρωγμή στον αμφιβληστροειδή διαμέτρου μικρότερης των 2μμ. Τα κύτταρα hiPSC-RPE έδειξαν παρόμοια συμπεριφορά με τα φυσιολογικά RPE παρόλο που είχαν παραχθεί από σειρές κυττάρων iPS. Σχετικά με την ασφάλεια, έγιναν δοκιμές ογκογενετικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων ποντικιών με ελλειμματική ανοσία.

 

Με αυτά τα κύτταρα άρχισε κλινική έρευνα στην οποία θα εγγραφούν 6 ασθενείς με ενεργό υγρό τύπου ΗΕΩ ύστερα από χορήγηση θεραπείας αντιαγγειογενετικών παραγόντων (anti-VEGF). Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα αξιολογηθούν  για διάστημα μεγαλύτερο από 3 χρόνια. Η αποτελεσματικότητα, το δεύτερο καταληκτικό σημείο,  θα εξεταστεί ένα χρόνο μετά την εγχείρηση.

 

Β) Θεραπεία βλαστικών κυττάρων για την Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς (ΗΕΩΚ). (SMAB 2015) δρ. ConorRamsden-καθηγητής PeteCoffey

 

Παγκοσμίως, υπάρχουν περισσότερα από 10 κέντρα που έχουν υποβάλει πρωτόκολλα για θεραπείες με βλαστικά κύτταρα, για την αντιμετώπιση των παθήσεων του αμφιβληστροειδή. Στην κορυφή αυτού του κύματος είναι η εταιρία Ocata therapeutics, πρώην Advanced Cell Technology, που δημοσίευσε τα πρώτα αποτελέσματα από δύο ασθενείς το 2012, ο ένας ασθενής με τελικό στάδιο ξηράς ΗΕΩΚ και ένας με εκφύλιση ωχράς τύπου με Stargardt, στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με ανασταλτικά ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα (HESC) τα οποία διοχετεύθηκαν στο μελάγχρουν επιθήλιο. Οι ερευνητές το 2015, δημοσίευσαν στοιχεία από 9 ασθενείς με ξηρού τύπου ΗΕΩΚ και 9 με Stargardt εκφύλιση ωχράς κηλίδας.

 

Σε άλλα ερευνητικά κέντρα των ΗΠΑ, όπως η εταιρία Stem Cells έχει προτείνει μία θεραπεία η οποία χρησιμοποιεί εγκεφαλικά βλαστικά κύτταρα από νεογνά που είναι γνήσια και επεκτάθηκε σε μεταμοσχεύσεις αυτών σε ασθενείς με ξηρού τύπου ΗΕΩΚ. Η εταιρία Janssen Pharmaceuticals σχεδιάζει μία κλινική δοκιμή χρησιμοποιώντας βλαστοκύτταρα που προέρχονται από αίμα - ιστούς του ομφάλιου λώρου ανθρώπων για την θεραπευτική αντιμετώπιση ξηρού τύπου ΗΕΩΚ.

 

Η εταιρία Lodon Project to Cure Blindness με συντονιστές τους γιατρούς Pete Coffey και Lyndon da Cruz, πέτυχε την έγκριση μιας πλήρους κλινικής δοκιμής το 2013, με την οποία ανέλαβε την θεραπεία με εμβρυικά HESC που εμφυτεύτηκαν στα κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου, καλλιεργούμενα σε μία πολυεστερική μεμβράνη.

 

Στις αρχές του 2015, η εταιρία California Project to Cure Blindness, με τον συντονισμό των ιατρών Humayun και Denis Clegg, έλαβε πλήρη έγκριση από το FDA των ΗΠΑ για να αρχίσει μια παρόμοια δοκιμή για την εμφύτευση HESC σε κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου ως μια απλή στρώση σε μεμβράνη parylene.

 

Η κλινική δοκιμή του Λονδίνου αναμένεται να αρχίσει με παρακολούθηση τριών ασθενών με διακοπή τεσσάρων μηνών, στη συνέχεια με συμμετοχή 7 επιπλέον ασθενών για παρακολούθηση επί 12 μήνες. Οι ασθενείς που επιλέγονται είναι με παθήσεις του μελάγχρουν επιθηλίου ή ασθενείς με υγρού τύπου ΗΕΩΚ με επιδείνωση της όρασης, παρόλο ότι δέχτηκαν θεραπεία με Lucentis, και μπορεί αυτό έτσι να θεωρηθεί σαν μια θεραπευτική κλινική δοκιμή.

 

Η κλινική δοκιμή της Καλιφόρνια, αναμένεται να ξεκινήσει το καλοκαίρι του 2015 και στο επίκεντρο είναι οι ασθενείς με τελικά στάδια ξηρού τύπου ΗΕΩΚ. Η πρώτη ομάδα των 6 ασθενών  έχει όραση 1/20 στα  υπό θεραπεία μάτια, ενώ η δεύτερη ομάδα των 6 ασθενών είναι με όραση  2/10 αντίστοιχα.

Γ)  Κλινική δοκιμή Βλαστικών κυττάρων στην υγρού τύπου ΗΕΩΚ (AMD): iPS κυττάρων που προέρχονται από Μελάγχρουν Επηθήλιο- μεταμόσχευση για την ηλικία εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (SMAB 2016)

 

Δρ Masayo Takahashi MD, PhD CDB, RIKEN, Ιαπωνία 

Σε μια κλινική δοκιμή, αυτόλογων iPSC κυττάρων που προέρχονται από την στοιβάδα του μελάγχρου επιθηλίου, έχουν μεταμοσχευθεί σε ασθενείς με ΜΑ με επιτυχία. Το κύριο καταληκτικό σημείο της κλινικής δοκιμής ήταν η ασφάλεια της μεθόδου, η οποία επιτεύχθηκε ένα χρόνο μετά την επέμβαση στο πρώτο ασθενή, ο οποίος έλαβε θεραπεία με ένα αυτόλογο iPS-RPE μόσχευμα το οποίο μεταμοσχεύθηκε σε ασθενή με υγρού τύπου ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (AMD). Η οπτική οξύτητα της ασθενούς εξακολουθεί να είναι σταθερή χωρίς επιπλέον ενέσεις αντι αγγειακών παραγόντων (anti-VEGF) ή ανοσοκαταστολή. Η υπο-ωχρική επαναεμφύτευση στοιβάδος κυττάρων μελάγχρου επιθηλίου, επιβιώνει σε καλή κατάσταση και χωρίς ευρήματα ανοσοποιητικής απόρριψης για περισσότερο από ένα χρόνο. Οι απεικονιστικές εξετάσεις του αμφιβληστροειδούς έδειξαν βελτίωση σε προϋπάρχουσες εξιδρωματικές καταστάσεις . Η βέλτιστη διορθωμένη οπτική οξύτητα σταθεροποιήθηκε στο 0,09 (= 1/10), χωρίς να γίνει επιπρόσθετη αντι-VEGF θεραπεία. Το αποτέλεσμα από το ερωτηματολόγιο της οπτικής λειτουργίας (VFQ)-25 βελτιώθηκε από 40,7 έως 58,3. Επειδή η αυτόλογη μεταμόσχευση των i PSC κυττάρων είναι χρονοβόρα και το κόστος είναι υψηλό, στη συνέχεια οι ερευνητές, ετοιμάζουν την κλινική έρευνα για την HLA 6 θέσεις, αλλογενή μεταμόσχευση.

Αυτή η μορφή HLA 6 θέσεις-ομόζυγη κυτταρική σειρά iPS διαπιστώθηκε ότι καλύπτει το 17% του πληθυσμού της Ιαπωνίας.Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα MHC-DR-συμφωνούν – ταιριάζουν με τα iPS-RPE κύτταρα δεν προκαλεί  καμία ανοσολογική απόρριψη σε πειράματα με ζώα. Ετοιμάζονται για την μεταμόσχευση των iPS-RPE αλλογενών κυττάρων ώστε να αξιολογήσει την ανοσολογική αντίδραση στα HLA κύτταρα που ταιριάζουν πολύ ή λιγότερο με τα iPS-RPE κύτταρα

Δ) Η Χρήση Βλαστο κυττάρων για την θεραπεία της Μελαγχρωστικής Αμφιβληστροειδοπάθειας (SMAB 2016)

Δρ HenryKlassen, UCIrvine, Irvine Καλιφόρνια ΗΠΑ

Εκτεταμένες εργαστηριακές μελέτες έχουν σε προηγούμενες  περιόδους πραγματοποιηθεί σε σχέση με την απομόνωση των αρχέγονων αμφιβληστροειδικών κυττάρων (RPCs) και της επακόλουθης μεταμόσχευσης αυτών στον αμφιβληστροειδή χιτώνα σε πειραματόζωα που έπασχαν από εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Αυτές οι μελέτες έχουν αποκαλύψει την θεραπευτική δυναμική αυτής της προσέγγισης – μεθόδου, στον καθορισμό της έκβασης των παθήσεων του αμφιβληστροειδή που οδηγούν σε απώλεια όρασης - τύφλωση. Ο ένας μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει την αντικατάσταση των φωτοϋποδοχέων κυττάρων, ενώ ο άλλος περιλαμβάνει την διατήρηση των νευροτροφικών παραγόντων στην επανενεργοποίηση των φωτοϋποδοχέων που δέχονται την μεταμόσχευση. Πρόσφατα, οι επιστήμονες έχουν επικεντρωθεί στην τελευταία αυτή προσέγγιση ώστε να επεκταθούν αυτές οι κλινικές εργασίες για την παραγωγή των ανθρώπινων κυττάρων RPCs κάτω  από προϋποθέσεις συμβατότητας GMP και επίσημη έγκριση -IND-για την διενέργεια προκλινικών μελετών. Με την έγκριση επιτροπής IND του FDA των ΗΠΑ, ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή  Φάσης 1 / 2 ανοιχτής ένδειξης  για την  ασφάλεια της μεθόδου, της ενδοϋαλόειδικής έγχυσης  RPCs κυττάρων σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτή η δοκιμή περιλαμβάνει 2 ομάδες ασθενών βάσει της εναπομένουσας - υπολοιπόμενης οπτικής λειτουργίας, καθώς και με μία κλιμακούμενη χορήγησης δόσης του στοιχείου. Η μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη. Συνολικά 19 ασθενείς έχουν εγγραφεί ως της 18ης Απριλίου, το 2016, συμπεριλαμβάνοντας 4 επίπεδα δόσης. Δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αρχική κλινική εμπειρία υποστηρίζει την ασφάλεια της προσέγγισης σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο RP (ΜΑ).

2) Σύγχρονες εξελίξεις- πρόσφατα δεδομένα στις γονιδιακές θεραπείες για την Συγγενή Αμαύρωση Leber (LCA)

Α) QLT κλινική δοκιμή για Συγγενή Αμαύρωση Leber (Lebercongenitalamaurosis, LCA) και Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια Dr. RobertKoenekoop, McGillUniversity, Μόντρεαλ, Καναδάς. (SMAB 2014)

 

Ο ομιλητής ευχαρίστησε για την πρόσκληση, προκειμένου να παρουσιαστεί εν συντομία το QLT πρόγραμμα, που αφορά στους ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber στο Μόντρεαλ.

 

Όπως είναι ήδη γνωστό, από το 2009, στο Πανεπιστήμιο McGill στο Μόντρεαλ έχει ξεκινήσει έρευνα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας μιας νέου τύπου θεραπείας με χορήγηση 9-cis ρετινοειδούς από το στόμα (με χάπι) για την αντιμετώπιση της παιδικής τύφλωσης λόγω της συγγενής αμαύρωσης Leber που προκαλείται από τις RPE65 ή LRAT μεταλλάξεις (φάση 1β ανθρώπινη κλινική δοκιμή). Οι ασθενείς με συγγενή αμαύρωση Leber (LCA) με μεταλλάξεις RPE65 και LRAT αναπτύσσουν τύφλωση, επειδή η κανονική αναγέννηση του χρωμοφόρου, 11-cis-ρετινοειδούς είναι απενεργοποιημένη. Ερευνήθηκε μια εναλλακτική προσέγγιση για την τροφοδοσία του χρωμοφόρου με τη χρήση ενός συνθετικού αναλόγου, 9-cis-οξική ρητινόλη (QLT091001).

 

Ελέγχθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των 7 ημερών χορήγησης από το στόμα θεραπείας σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber με ηλικία 6 ετών και άνω που οφείλεται σε μεταλλάξεις είτε LRAT ή RPE65. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν στο βασικό άξονα των 7, 9, 14, 30 ημερών, και στη συνέχεια σε τακτά χρονικά διαστήματα για δύο χρόνια, χρησιμοποιώντας μια ποικιλία εξετάσεων για την ασφάλεια και την οπτική λειτουργία των καταληκτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων τη μέτρηση οπτικών πεδίων Goldmann (GVF), την αξιολόγηση της οπτικής οξύτητας (VA), και μία υποομάδα με εκτίμηση της λειτουργικής απεικόνισης (με τη χρήση μαγνητικής τομογραφίας MRI) του οπτικού φλοιού. Συνολικά, δεκατέσσερις ασθενείς (ηλικίας 6-38 ετών) εντάχθηκαν στη μελέτη. Κατά την αξιολόγηση στη 14η ημέρα, 9 από τους 14 ασθενείς παρουσίασαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα οπτικά πεδία Goldmann (GVF) που κυμαίνονται από 40% -800%.

  • Η οπτική οξύτητα VA βελτιώθηκε σε 6 από τους 14 ασθενείς που κυμαίνονται με αντίληψη από 2 έως 33 γράμματα.
  • Οι ίδιοι οι ασθενείς ανέφεραν βελτίωση στις καθημερινές τους δραστηριότητες, γεγονός που υποστηρίζεται από τα συγκεκριμένα ευρήματα.
  • Η λειτουργική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου που πραγματοποιήθηκε σε τέσσερις ασθενείς έδειξε ότι οι αλλαγές της εγκεφαλικής τους δραστηριότητας ήταν σύμφωνες με την ανταπόκριση ή μη στη θεραπεία τους.
  • Με την πάροδο του χρόνου, όλοι οι ασθενείς επέστρεψαν στις αρχικές τιμές της οπτικής λειτουργίας τους. Οπότε, δεν υπήρχαν σοβαρά δυσμενή γεγονότα από τη θεραπεία.
  • Αυτά που παρατηρήθηκαν ήταν παροδικοί πονοκέφαλοι, φωτοφοβία, μείωση της χοληστερίνης (HDL) και αύξηση του ορού των τριγλυκεριδίων.

 

Τα στοιχεία δείχνουν ότι η μη-επεμβατική θεραπεία με τη χορήγηση από το στόμα QLT091001 δεν έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και μπορεί να βελτιώσει γρήγορα την οπτική λειτουργία σε ασθενείς με Συγγενή Αμαύρωση Leber (LCA) που προκαλείται από RPE65 και LRAT μεταλλάξεις. Σήμερα διεξάγουμε περισσότερες μελέτες και σχεδιάζουμε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή.

Β) LCA RPE65 γονιδιακή θεραπεία, κλινική δοκιμή πρόσφατες εξελίξεις. (SMAB 2015) δρ. William Hauswirth

 

Η αμφιβληστροειδική γονιδιακή θεραπεία για την συγγενή αμαύρωση Leber (LCA), μία αυτοσωμική υπολειπόμενη παιδική τυφλότητα, έχει γίνει ευρέως γνωστή και θεωρείται ως ασφαλής και αποτελεσματική. Τρία χρόνια μετά τη θεραπεία, διατηρήθηκε η οπτική βελτίωση, αλλά ο ρυθμός απώλειας των φωτοϋποδοχέων στους θεραπευμένους αμφιβληστροειδείς παρέμεινε η ίδια με εκείνη στους μη θεραπευμένους. Οι ερευνητές μπορούν να περιγράψουν για 4-6 έτη συνεχή επεξεργασία δεδομένων από τρεις θεραπευμένους ασθενείς, ο καθένας εκ των οποίων είχε σημαντικά οφέλη στην οπτική λειτουργία κατά την θεραπεία. Τοπογραφικοί χάρτες της οπτικής ευαισθησίας σε θεραπευμένες περιοχές του αμφιβληστροειδή, σχεδόν έξι χρόνια μετά τη θεραπεία για δύο ασθενείς και τέσσερα και μισό χρόνια μετά τη θεραπεία για τον τρίτο, δείχνουν προοδευτική μείωση στους τομείς της βελτίωσης της όρασης. Ωστόσο, σε αυτό το προχωρημένο στάδιο, η οπτική ευαισθησία εξακολουθεί να είναι σημαντικά καλύτερη από τα βασικά δεδομένα/ενδείξεις των πρώτων ετών κατά την θεραπεία. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η θεραπεία βρίσκεται στο στρατηγικό στάδιο της πρότασης για επέκταση στην βελτίωση της όρασης για περίοδο μεγαλύτερη των 4-6 ετών.

 

Γ.      Πρόσφατες εξελίξεις για τις κλινικές δοκιμές σχετικές με την RPE65/LRAT που σχετίζονται με κληρονομική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς - το πρόγραμμα ρετινοειδή QLT Inc (SMAB 2016) Δρ Ρόμπερτ Koenekoop, Πανεπιστήμιο McGill, Montreal, Que, Καναδάς

Ο Δρ Koenekoop, δήλωσε ότι συντονίζει αυτό το πρόγραμμα από το 2009 και είναι ενθουσιασμένος που ενημερώνει για  την πρόοδο του προγράμματος  θεραπείας QLT με ρετινοειδή στη συνεδρίαση της SMAB. Από το 2000 έως και το 2010, έγιναν κλινικές μελέτες σε πειραματόζωα, από τις ομάδες των ερευνητών των Palczewski και Gearhart, στις οποίες σε ποντίκια και σε σκύλους, που είχαν ανεπάρκεια του γονιδίου RPE65 (έπασχαν από LCA) και που έλαβαν θεραπεία με αντικατάσταση του γονιδίου 9cis- στον αμφιβληστροειδή. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική λειτουργική και δομική προφύλαξη των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου της βελτίωσης του ΗΑΓ, καθώς και της βελτίωσης της κινητικότητας των ασθενών. Αυτές οι μελέτες ακολουθήθηκαν το 2008 από την χορήγηση δια του στόματος του παράγοντα 9 cis, σε ασθενείς εθελοντές, και την ίδιο έτος, το πρόγραμμα έλαβε έγκριση από την αρμόδια Διεύθυνση Θεραπευτικών Προϊόντων (TPD) του Υπουργείου Υγείας του Καναδά, ώστε να δοκιμασθεί το υπό διερεύνηση να φάρμακο σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με RPE65 και ανεπάρκεια γονιδίου LRAT. Το υπό διερεύνηση φάρμακο αποδεικνύεται ότι έχει ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.

Στο Νοσοκομείο Παίδων του Μόντρεαλ του Πανεπιστημίου McGill, το 2009, δεκατέσσερις ασθενείς που έπασχαν από τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο της πάθησης LCA και το 2010 έως 2012, άλλοι 18 μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο RP (ΜΑ) (σε μια πολυκεντρική μελέτη), ξεκίνησαν να δέχονται θεραπεία QLT στο πλαίσιο μιας κλινικής μελέτης. Οι ερευνητές έδειξαν ότι παρουσιάστηκε σημαντική βελτίωση στα μεγέθη της γενικής οπτικής λειτουργίας (GVF), βελτιώσεις στην ETDRS οπτική οξύτητα, καθώς και βελτιώσεις στις fMRI μετρήσεις,μετρήθηκαν επίσης η δραστηριότητα του οπτικού φλοιού, σε αυτή την μη-ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, ενώ αυτό δεν παρουσιάστηκε σε άλλους ασθενείς. Μαρτυρίες των ασθενών συσχετίζονται με τις βελτιώσεις λειτουργίας των οπτικών παραμέτρων και το καθεστώς ανταπόκρισης τους. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό The Lancet το 2014 και PLoS-one το 2015.

 

Στη συνέχεια η ερευνητική ομάδα συνεργάστηκε με τους Dr. Peter Humphries και Dr. Paul Kenna στην Ιρλανδία, οι οποίοι με τον Dr Steve Daiger είχαν μόλις ανακαλύψει τον επικρατούν τύπο μετάλλαξης στο γονίδιο RPE65. Μεταφέρθηκαν ασθενείς στο Μόντρεαλ, προκειμένου να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπευτικής μεθόδου χορήγησης του φαρμάκου QLT 091001 για την αντιμετώπιση του αυτοσωμικού επικρατούν τύπου RP (ΜΑ) σε ετεροζυγώτες με μετάλλαξη του γονιδίου RPE65, επεκτείνοντας τον αριθμό των ασθενών με αυτή τη νόσο που συμμετείχαν στην κλινική δοκιμή.

Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης χορηγηθείσας δόσης σε 27 ασθενείς από τη μελέτη φάσης 1β και έχει μόλις ολοκληρωθεί μια μελέτη της φυσικής ιστορίας της νόσου, που συμμετείχαν 59 άτομα συνολικά. Οι ερευνητές είναι σε περίοδο που σχεδιάζουν μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την νόσο του Leber και την Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια σε ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο μεταλλάξεων LRAT και RPE65.

Δ.     Σύγχρονα δεδομένα σχετικά με τις μακροπρόθεσμες συνέπειες της υπο- αμφιβληστροειδικής γονιδιακής θεραπείας για την RPE65LCA (Leber) (SMAB 2016) Δρ ArturV. Cideciyan, UniversityofPennsylvania, Philadelphia, PA, ΗΠΑ

Μία από τις πιο σοβαρές μορφές κληρονομικών αμφιβληστροειδοπαθειών που προκαλεί σοβαρή απώλεια της όρασης στην παιδική ηλικία, είναι η Συγγενής αμαύρωση τύπου Leber (LCA). Η μορφή μετάλλαξης του γονιδίου RPE65 της LCA, είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που προκύπτει από ένα βιοχημικό μπλοκάρισμα του οπτικού κύκλου, που χαρακτηρίζεται από σημαντική απώλεια ευαισθησίας στο φως των ραβδίων και κωνίων φωτοϋποδοχέων κυττάρων, καθώς και από μια προοδευτική στο χρόνο πορεία εκφυλισμού του αμφιβληστροειδούς που οδηγεί σε επιδείνωση της όρασης. Ξεκινώντας το 2007, διάφορες ανεξάρτητες ομάδες ερευνητών, ξεκίνησαν υπομφιβληστροειδικές θεραπείες με χορήγηση τροποποιημένων γονιδίων σε ασθενείς που πάσχουν από RPE65(LCA) με στόχο την αναστροφή του βιοχημικού μπλοκαρίσματος και τη βελτίωση της όρασης σε βραχυπρόθεσμο χρονικό διάστημα και ελαττώνοντας την εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε μακροπρόθεσμα. Περισσότερα από 20 πρωτογενείς ερευνητικές εργασίες και πολλές ανασκοπήσεις/άρθρα έχουν δημοσιευθεί σε διάφορα επιστημονικά περιοδικά από διαφορετικές ομάδες.

Η ερευνητική ομάδα του Πανεπιστημίου της Πενσιλβάνιας και του Πανεπιστήμιο της Φλόριντα πραγματοποίησε μια κλινική δοκιμή υποστηριζόμενη από το Εθνικό Σύστημα Υγείας των ΗΠΑ στον έναν οφθαλμό, σε 15 ασθενείς με RPE65 (LCA) που ήταν ηλικίας 11-30 ετών κατά το χρόνο της χειρουργικής επέμβασης. Οι ερευνητές συνέχισαν να παρακολουθούν τόσο τους οφθαλμούς που δέχτηκαν την θεραπεία όσο και τους άλλους των ασθενών, ώστε να κατανοηθούν καλύτερα οι μακροπρόθεσμες συνέπειες της αλληλεπίδρασης της γονιδιακής θεραπείας με την υποκείμενη φυσική ιστορία της νόσου. Μέχρι σήμερα, έχουν αξιολογηθεί 11 στους 15 ασθενείς συνεχόμενα για 4 χρόνια και μέχρι 8 χρόνια μετά την θεραπεία.

Τα πιο πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα έχουν προτείνει μια σύνθετη αλληλεπίδραση της γονιδιακής θεραπείας και της φυσικής ιστορίας. Οι ερευνητές βρήκαν ότι οι ευαισθησία στο φως των ραβδίων και κωνίων βελτιώθηκε γρήγορα από ημέρες έως εβδομάδες μετά την χορήγηση της αγωγής και ακολουθείται από περαιτέρω βελτιώσεις για περίοδο από 1 έως 3 χρόνια. Αυτό, ωστόσο, ακολουθείται από μια βραδεία στένωση του πεδίου της βελτιωμένης όρασης, σε διάστημα πάνω από 3-5 χρόνια. Παρ 'όλες αυτές τις πολύπλοκες αλλαγές, οι στοιβάδες των πυρήνων των φωτοϋποδοχέων κυττάρων του αμφιβληστροειδή, διατηρούν την λεπτότητα τους σε παρόμοια ποσοστά τόσο στα θεραπευμένα όσο και στα μη,  πεδία του οφθαλμού. Με τη συνεχή εφαρμογή της θεραπείας σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών φαίνεται μακροπρόθεσμα ότι συνεχώς παρατηρείται η ίδια δυναμική της όρασης, καθώς και οι μεταβολές στην δομή του αμφιβληστροειδούς.

Ε.     5. Μία νέα κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας για την ανεπάρκεια RPE65 (LCA2) ξεκίνησε στο Moorfields Eye Hospital, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο (SMAB 2016) Robin Αli PhD, FMedSci

 

 

Τον Απρίλιο του 2016, οι ερευνητές ξεκίνησαν μία νέα κλινική δοκιμή στο Οφθαλμολογικό Νοσοκομείο του Moorfields, στο Λονδίνο. Αυτή είναι μια μελέτη κλιμάκωσης της χορηγούμενης δόσης φάση I / II για να ελεγχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ενός νέου μεταφορέα – διαβιβαστή γονιδιακής θεραπείας για την αντιμετώπιση της νόσου LCA2, που προκαλείται από ανωμαλίες του γονιδίου του RPE65. Η μελέτη θα περιλαμβάνει μέχρι 18 ασθενείς και θα συμπεριλάβει παιδιά. Στόχος των επιστημόνων είναι να διευρύνουν ένα σκέλος της μελέτης στις ΗΠΑ στο Κέντρο Eye Kellogg στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, το φθινόπωρο του 2016. Ο επικεφαλής ερευνητής στο Λονδίνο είναι ο καθηγητής James Bainbridge και στο Μίσιγκαν, είναι ο Δρ Cagri Besirli. Η μελέτη στο Ηνωμένου Βασιλείου χρηματοδοτείται από το Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας της Αγγλίας.

Οι επιστήμονες εγκαινιάζοντας αυτή τη νέα κλινική δοκιμή, επειδή σε όλες τις μελέτες μέχρι σήμερα, η αποτελεσματικότητα έχει περιοριστεί σε σύγκριση με ό, τι έχει επιτευχθεί σε μοντέλα πειραματόζωων σκύλων και ποντικιών. Η άποψη των ερευνητών είναι ότι τα δεδομένα από όλες τις κλινικές μελέτες μέχρι σήμερα δείχνουν ότι η ζήτηση για την θεραπεία της RPE65 δεν έχει ικανοποιηθεί πλήρως με την χρήση της υφιστάμενης γενιάς των διαβιβαστών – μεταφορέων της γονιδιακής θεραπείας, καθώς και ότι οι τρέχουσες θεραπείες δεν συμβάλουν στο να εμποδίσουν τον εκφυλισμό του αμφιβληστροειδή. Αν και έχουν υπάρξει βελτιώσεις στην ευαισθησία του αμφιβληστροειδούς, όπως αυτές μετρήθηκαν με τον εξαιρετικά ευαίσθητο τεστ, όπως FST και μικροπεριμετρία, τα επίπεδα της RPE65 δεν επαρκούν για να παραχθεί αρκετό 11cis χρωμοφόρο αμφιβληστροειδούς, ώστε να οδηγήσει σε μία ουσιαστική ανταπόκριση στα επίπεδα των τιμών του ΗΑΓ ακόμη και σε νεαρά άτομα όπου ένα μεγάλο τμήμα του αμφιβληστροειδή έχει υποστεί θεραπεία. Μια μικρή αύξηση στο επίπεδο του 11cis χρωμοφόρων παραγόντων του αμφιβληστροειδούς, είναι επαρκής για να βελτιώσει την φωτοευαισθησία των ραβδίων για να επιτρέψει την καλύτερη νυχτερινή όραση, αλλά φαίνεται πιθανό ότι υψηλότερα επίπεδα χρωμοφόρων παραγόντων απαιτούνται για να διασφαλιστεί ότι οι οψίνες αναδιπλώνονται – αναπαράγονται σωστά ώστε να προληφθεί ο εκφυλισμός των φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Ένας πιο ισχυρός διαβιβαστής – μεταφορέας, που έχει την δυνατότητα να εκφραστεί σε υψηλότερα επίπεδα της RPE65 είναι εφικτό να δημιουργήσει υψηλότερα επίπεδα 11cis χρωμοφόρων παραγόντων στον αμφιβληστροειδή και κατά συνέπεια προστατεύει καλύτερα από τον προοδευτικό εκφυλισμό και συμβάλλει στη της διατήρηση στο φως της ημέρας.

Οι ερευνητές έχουν αναπτύξει ένα νέο τύπο μεταφορέα – διαβιβαστή των AAV2/5 που ενσωματώνει ένα νέο βελτιστοποιημένο προωθητή RPE65 που κωδικοποιεί με τον καλύτερο τρόπο αντίγραφα του cDNA που παρέχει αρκετές χιλιάδες φορές υψηλότερα επίπεδα έκφρασης από ό, τι οι μεταφορείς – διαβιβαστές που χρησιμοποιούνται σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές. Η νέα αυτή γενιά μεταφορέων GMP έχει κατασκευαστεί στα εργαστήρια του Πανεπιστημίου του Λονδίνου και ο πρώτος ασθενής θα λάβει γονιδιακή θεραπεία με αυτόν τον διαβιβαστή τον Ιούνιο του 2016.

3       Α) Πρόγραμμα DRUGSFORD: Συνδυάζοντας καινοτόμα φάρμακα με πρωτότυπες τεχνικές διανομής-διοχέτευσης φαρμακευτικών ουσιών Drs. RinkiRatnapriyaκαι AnandSwaroop, Ερευνητικό Οφθαλμολογικό Ινστιτούτο Tούμπιγκεν, Γερμανία (SMAB 2014).

 

Το πρόγραμμα DRUGSFORD που χρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση στόχο έχει να παράγει νέα φάρμακα για τη θεραπεία των κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή και να συνδέσει αυτά με ένα πρωτοποριακό σύστημα διανομής των φαρμακευτικών ουσιών λιποσωμικώς. Η ανάπτυξη των θεραπειών για τις εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή πρόσφατα αντιμετωπίζει δύο μεγάλες προκλήσεις.

 

α) τη γενετική ετερογένεια των παθήσεων με την πολλαπλότητα των γονιδίων και των μεταλλάξεών τους που ευθύνονται για τις παθήσεις αυτές. Για τη διαχείριση αυτής της ετερογένειας, το πρόγραμμα DRUGSFORD εστιάζει στα σήματα cGMP ως θεραπευτικό στόχο. Προσφάτως, οι συνεργάτες του DRUGSFORD μπορούν να δείξουν ότι τα αποκλίνοντα σήματα cGMP μπορούν να προκαλέσουν ανάλογες παθήσεις στον αμφιβληστροειδή σε μια μεγάλη ποικιλία μοντέλων πειραματόζωων.

 

β) τους φραγμούς-εμπόδια σε αγγειακό επίπεδο (ροής αίματος) στον αμφιβληστροειδή οι οποίοι προλαμβάνουν τον αποτελεσματικό τρόπο διανομής των φαρμακευτικών ουσιών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή. Για μια επιτυχημένη θεραπεία των εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή, το πρόγραμμα DRUGSFORD συνδυάζει τη χρήση νέων φαρμάκων που στοχεύουν τα σήματα cGMP με ένα πρωτοποριακό σύστημα διανομής των φαρμακευτικών ουσιών.

 

Προκειμένου να φτάσουν αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες στον αμφιβληστροειδή, και ειδικότερα μέσα στους φωτοϋποδοχείς έτσι ώστε να μπορούν μετά να εκφράσουν τα θετικά τους αποτελέσματα. Η πλατφόρμα συνεργασίας του DRUGSFORD αποτελείται από δύο βιομηχανίες και τρία ακαδημαϊκά ερευνητικά κέντρα ως συνέταιρους. Η εταιρεία BIOLOGS (Γερμανία) είναι η συντονίστρια εταιρεία σε παγκόσμιο επίπεδο η οποία παράγει νουκλεϊκά αντίγραφα τα οποία μπορούν να στοχεύσουν και να μετατρέψουν τα σήματα cGMP. Τα προϊόντα της BIOLOGS είναι ενσωματωμένα σε κάψουλα, σε ένα εμπορεύσιμο λιποσωμικό όχημα-διαβιβαστή διοχέτευσης φαρμάκου που παράγεται από την εταιρία ΒΒΒ (Ολλανδία). Μία από τις πιο σημαντικές εταιρείες ειδικευμένες στη διοχέτευση φαρμάκων διαμέσου των φραγμών που έχουν σχέση με την κυκλοφορία του αίματος. Τα πρωτοποριακά αυτά στοιχεία και η λιποσωμική της μορφοποίησης ελέγχθηκαν κατόπιν σε σταδιακά μοτίβα σε τρία διαφορετικά συστήματα αυξανόμενης πολυπλοκότητας. Αρχικώς, η ομάδα του Valeria Marigo απο το Πανεπιστήμιο της Μοντένα της Ιταλίας ελέγχει στοιχεία του προγράμματος DRUGSFORD σε καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων κυττάρων.

 

Επιπλέον πραγματοποιήθηκε θετικός έλεγχος ανάλογων στοιχείων σε οργανωτικές εξωτερικές καλλιέργειες αμφιβληστροειδικών κυττάρων από τον Per Ekstrom του Πανεπιστημίου Λουντ της Σουηδίας. Τελικώς, τα στοιχεία που ελέχθησαν και πέρασαν στο δεύτερο στάδιο ελέγχθηκαν σε διάφορα μοντέλα πειραματόζωων με παθήσεις του αμφιβληστροειδούς στο εργαστήρι του Francoise Paquet-Durant από το πανεπιστήμιο Τούμπιγκεν στη Γερμανία.

 

Σε πρόσφατα στάδια ερευνών, η πλατφόρμα συνεργατών παρήγαγε πάνω από 150 καινοτόμα στοιχεία/ενώσεις, όπου πάνω από 100 περίπου από αυτά έχουν ελεγχθεί σε αναλύσεις ελευθέρων κυττάρων, 15 από αυτές τις ενώσεις ελέγχθηκαν σε καλλιέργειες κυττάρων φωτοϋποδοχέων, 8 σε αμφιβληστροειδείς ενώ άλλες τρείς ενώσεις σε ποντίκια πειραματόζωα που είχαν παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Αξιοσημείωτο είναι ότι μια λιποσωμική φόρμα ένωσης έδειξε σημαντικά αποτελέσματα στη διαφύλαξη-διάσωση των RDI φωτοϋποδοχέων. Και επειδή θεωρείται ένα σημαντικό επίτευγμα, η ομάδα των ερευνητών αποφάσισε να επιλέξει αυτή την ένωση με την κάθε είδους λιποσωμική της μορφή ως την πρώτη κορυφαία ένωση που πρέπει να αναπτυχθεί για τη φάση Ι των κλινικών δοκιμών. Τελικά θα αναπτυχθεί ένα σχέδιο για προκλινικές μελέτες το οποίο είναι αυτό που απαιτείται για τη διερεύνηση ενός φαρμάκου (IND) και που έχει κατατεθεί σχετική αίτηση έγκρισης, έτσι ώστε οι επιστήμονες να είναι σε θέση να ξεκινήσουν κλινικές μελέτες φάσης Ι έως το τέλος του 2015.

 

Καταλήγοντας, το πρόγραμμα DRUGFORD έχει ταυτοποιήσει-προσδιορίσει τα σήματα c GMP, ως ένα κοινό στόχο για τη θεραπεία των εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή, έχοντας παράγει νέα στοιχεία/ενώσεις με μοναδικές και υψηλής στόχευσης ιδιοτήτων και έχουν υιοθετηθεί και αναπτυχθεί νέες τεχνικές διοχέτευσης λιποσωμικών φαρμάκων για μια αποτελεσματική διανομή αυτών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή.

 

Β) Το πρόγραμμα DRUGSFORD: ένα ορφανό φάρμακο διαμορφώνεται για μία πρώτη αλυσίδα μορφοποιημένων στοιχείων.(SMAB 2015) δρ. FrancoisPaquet-Durand

 

Το χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση πρόγραμμα DRUGSFORD αποσκοπεί στην παραγωγή νέων φαρμάκων για την θεραπευτική αντιμετώπιση των κληρονομικών εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδή. Προκειμένου να ξεπεραστούν τα προβλήματα της γενετικής ετερογένειας στις δυστροφίες του αμφιβληστροειδή, το DRUGSFORD επικεντρώνεται στην cGMP σηματοδότησης ως θεραπευτικό στόχο και αναπτύσσει καινοτόμες «cGMPανάλογα» ως θεραπευτικό μέσο. Για μία αποτελεσματική διοχέτευση που ξεπερνά τους αγγειακούς φραγμούς του αμφιβληστροειδή τα «cGMP ανάλογά», είναι ενσωματωμένα σε κάψουλες καινοτόμα διοχετεύτικοι διαβιβαστές λιποσωμικού φαρμάκου, έτσι ώστε να μπορούν να εισέλθουν φωτοδεκτικά κύτταρα και να ασκήσουν τα ευεργετικά τους αποτελέσματα.

 

Η κοινοπραξία DRUGSFORD, έχει δύο βιομηχανικούς και τρείς ακαδημαϊκούς εταίρους. Η εταιρεία BIOLOG (Βρέμη, Γερμανία) είναι ο παγκόσμιος ηγέτης στην παραγωγή των αναλόγων νουκλεοτιδίων, τα οποία μπορούν να στοχεύουν και να τροποποιούν τα cGMP σηματοδότες. Οι BIOLOG ενώσεις είναι ενσωματωμένες σε κάψουλα εντός ενός κατάλληλου διοχετευτικού διαβιβαστή λιποσωμικού φαρμάκου, ο οποίος αναπτύσσεται από την εταιρεία ΒΒΒ (Leiden, Ολλανδία). Οι καινοτόμες αυτές ενώσεις και η λιποσωμική τους μορφοποίηση, ελέγχονται σε προσεχτικά μελετημένα στάδια σε τρία διαφορετικά συστήματα βήμα της αυξανόμενης πολυπλοκότητας:

 

  1. Η Valeria Marigo (στο Πανεπιστήμιο της Μόδενα, Ιταλία) ελέγχει DRUGSFORD ενώσεις σε καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων κυττάρων.
  2. Θετική επιτυχία είναι ο περαιτέρω έλεγχος σε καλλιέργειες οργανοτυπικών αμφιβληστροειδικών κυττάρων από τον καθηγητή Per Ekström (Πανεπιστήμιο του Lund, Σουηδία).
  3. Ενώσεις που περνούν στο δεύτερο βήμα δοκιμάζονται σε διάφορους τύπους πειραματόζωων με δυστροφίες αμφιβληστροειδή σε κλινικό επίπεδο από τον καθηγητή François Paquet-Durand (Πανεπιστήμιο Tübingen, Γερμανία).

 

Σε πρόσφατα στάδια, η κοινοπραξία έχει παράγει πάνω από 220 νέες καινοτόμες ενώσεις, με περισσότερες από 150 από αυτές να έχουν δοκιμαστεί σε ενώσεις ελεύθερων κυττάρων, 25 ενώσεις έχουν δοκιμάστηκαν σε καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων κυττάρων, 11 έχουν ελεγχθεί σε αμφιβληστροειδικούς ιστούς, ενώ 4 έχουν αξιολογηθεί σε κλινικό επίπεδο σε ποντίκια πειραματόζωα rd1. Μία μορφοποιημένη λιποσωμική ένωση που ονομάζεται LP-DF003 – οδήγησε σε σημαντική διάσωση των φωτοϋποδοχέων σε ποντίκια πειραματόζωα τύπου rd1 rd2 και rd10 (με cpfl1 ποντίκια και P23H αρουραίους είναι ακόμα υπό διερεύνηση). Κυρίως, όμως, σε 2 τουλάχιστον από τα μοντέλα αυτά (rd2, rd10), μία μορφολογική διάσωση επίσης αναδείχθηκε ως αποτέλεσμα μιας υψηλής σημαντικά βελτίωσης της λειτουργίας του αμφιβληστροειδή, όπως εκτιμήθηκαν σε καταγραφές σε ERG (ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφήματα).

 

Κατά συνέπεια, η κοινοπραξία που επέλεξε το LP-DF003 ως το πρώτο κυρίαρχο στοιχείο που θα πρέπει να αναπτυχθεί σε μία φάση Ι των κλινικών δοκιμών. Για το σκοπό αυτό, η κοινοπραξία έχει πρόσφατα αποκτήσει μια αναγνώριση για διαμόρφωση ορφανού φαρμάκου ονομασίας (ODD) για το LP-DF003 από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΑΜΕ EU/3/15/1462). Αν και η περαιτέρω ανάπτυξη της LP-DF003, έχει καθυστερήσει λόγω της πτώχευσης του βιομηχανικού εταίρου του ΒΒΒ, η κοινοπραξία πρόσφατα διαπραγματεύεται με ένα δυναμικό νέο συνεργάτη για να προωθηθεί η παραγωγή του στοιχείου LP-DF003 σύμφωνα με τα πρότυπα της GMP.

 

Συνοπτικά, το πρόγραμμα DRUGSFORDέχει προσδιορίσει cGMP σηματοδότες ως ένα νέο κοινό στόχο για τη θεραπεία των δυστροφιών του αμφιβληστροειδή, και έχει παράγει νέες ενώσεις με μοναδικό και υψηλά στοχευμένες ειδικές ιδιότητες και έχει προσαρμόσει και αναπτύξει μία τεχνολογία διοχέτευσης νέων λιποσωμικών φαρμάκων για αποτελεσματική διανομή αυτών στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδή.

 

Το πρόγραμμα DRUGSFORD έχει αναπτύξει το ODD, ως την πρώτη μορφοποιημένη κυρίαρχη ένωση και στοχεύει στην περαιτέρω ανάπτυξη αυτού του στοιχείου έως την φάση Ι σχετικής κλινικής μελέτης.

 

Γ)      Το πρόγραμμα DRUGSFORD (SMAB 2016) Δρ François Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο του Tübingen, Tuebingen, Γερμανία - για την κοινοπραξία DRUGSFORD

Το χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση DRUGSFORD (www.drugsford.eu), στοχεύει στην παραγωγή νέων φαρμάκων για τη θεραπεία των κληρονομικών εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδούς (RD). Για να ξεπεραστεί το πρόβλημα της γενετικής ετερογένειας των διαφόρων τύπων RD, το πρόγραμμα DRUGSFORD επικεντρώνεται στην σηματοδότηση των cGMP ως θεραπευτικός στόχος και αναπτύσσει νέα ανάλογα μοντέλα cGMP ως θεραπευτικούς παράγοντες. Για την αποτελεσματική διοχέτευση των θεραπευτικών παραγόντων ξεπερνώντας τους φραγμούς που εγείρονται  σε επίπεδο αιμοφόρων αγγείων στον αμφιβληστροειδή, οι cGMP ενσωματώνονται σε ένα καινοτόμο λιποσωμικό μεταφορέα – διαβιβαστή μεταφοράς θεραπευτικών παραγόντων, έτσι ώστε να μπορεί να εισέλθει στα κύτταρα φωτοϋποδοχείς και ασκήσουν την ευεργετική τους δράση.

Η κοινοπραξία DRUGSFORD οικοδομήθηκε γύρω από δύο άξονες βιομηχανικούς και ακαδημαϊκούς εταίρους. Η εταιρεία BIOLOG (Βρέμη, Γερμανία) κυριαρχεί παγκοσμίως στην παραγωγή νουκλεοτιδίκών αναλόγων που μπορούν να στοχεύσουν και να τροποποιήσουν cGMP-θεραπευτικούς παράγοντες. Οι ενώσεις – τα στοιχεία που παρήγαγε η BIOLOG's, είναι ενσωματωμένα σε μεταφορέα λιποσωμικού φάρμακο που αναπτύχθηκε αρχικά από την εταιρεία -BBB στο Leiden, της Ολλανδίας. Οι καινοτόμες αυτές ενώσεις και τα λιποσωμικά σκευάσματα, δοκιμάστηκαν με κλιμακωτό τρόπο σε τρία διαφορετικά συστήματα αυξανόμενης πολυπλοκότητας, αρχικά εργαστηριακά (in vitro) σε κυτταρικές καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων (Dr. V. Marigo, Πανεπιστήμιο της Μόντενα, Ιταλία), σε οργανοτυπικές καλλιέργειες εμφυτευμάτων αμφιβληστροειδούς (Dr. Ρ Ekström, Πανεπιστήμιο του Lund, Σουηδία), και, τέλος, σε πειραματική διάσταση (in vivo) σε διάφορα RD μοντέλα πειραματόζωων (Dr. F. Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο του Tübingen, Γερμανία).

Σήμερα, στο τέταρτο έτος εργασιών του προγράμματος DRUGSFORD, έχουν δημιουργηθεί πάνω από 250 νέα ανάλογα κυκλικών νουκλεοτιδίων. Περισσότερα από 180 από αυτά τα στοιχεία ελέγχθηκαν σε κλινικές δοκιμές ελεύθερων κυττάρων, 35 ενώσεις δοκιμάστηκαν σε κυτταροκαλλιέργειες φωτοϋποδοχέων, 13 ελέγχθηκαν σε μοσχεύματα του αμφιβληστροειδούς, και 5 δοκιμάστηκαν σε πειραματόζωα RD1 ποντίκια. Διαμορφώθηκε μια λιποσωμική ένωση LP-DF003 –η οποία οδήγησε σε σημαντικό βαθμό διάσωσης των φωτοϋποδοχέων κυττάρων σε RD1, RD2, και RD10 πειραματόζωα ποντίκια. Είναι σημαντικό ότι, στα RD2 και RD10 μοντέλα ποντικιών, που πάσχουν από εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδή και που έχουν μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικά γονίδια (Prph2, Pde6b, αντίστοιχα), η μορφολογική διάσωση των κυττάρων οδήγησε επίσης σε μια ιδιαίτερα σημαντική βελτίωση της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς, όπως αξιολογήθηκε σε μετρήσεις ΗΑΓ (ERG). Κατά συνέπεια, η κοινοπραξία Drugsford, έχει επιλέξει την LP-DF003 ένωση, ως την πρωταρχική που πρέπει να αναπτυχθεί και να μελετηθεί με νέες κλινικές δοκιμές.

Η ένωση LP-DF003 έλαβε αναγνώριση υπό το καθεστώς ορφανού φαρμάκου από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA: EU/3/15/1462) και η κοινοπραξία έχει καταθέσει αντίστοιχη αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, όπου αυτά βρίσκονται σε περαιτέρω στάδια επεξεργασίας. Η κοινοπραξία αξιοποιώντας πλήρως τους κανονισμούς σχετικά με τα Ορφανά Φάρμακα, έχει αναπτύξει μια στρατηγική για διενέργεια κλινικών δοκιμών και ελέγχων, που μπορεί ενδεχομένως να επιτύχει την έγκριση του φαρμάκου σε 8-9 ετών χρονικό διάστημα.

Για τον καθορισμό ποιοτικότερης κατασκευής των GMP στοιχείων και των LP-DF003 ενώσεων, η κοινοπραξία DRUGSFORD συμπεριέλαβε πρόσφατα μια νέα εταιρία από την Σουηδία ως νέο συνεργάτη. Παράλληλα με την παραγωγή GMP προϊόντων, η DRUGSFORD ακολουθεί ένα πρόγραμμα τοξικολογικών δοκιμών που δεν έχει εντοπίσει μέχρι στιγμής πιθανά ζητήματα ασφάλειας. Η τοξικολογική αξιολόγηση θα συνεχιστεί σε ένα μοντέλο πειραματόζωο τύπου πιθήκου (μη-ανθρώπινοι πρωτεύοντες οργανισμοί) η οποία θα ξεκινήσει άμεσα .

Συμπερασματικά, η DRUGSFORD έχει τακτοποιήσει τα cGMP προϊόντα – στοιχεία ως ένα νέο κοινό στόχο για τη θεραπεία των παθήσεων RD. Έχει παράγει νέες καινοτόμες ενώσεις με υψηλού επιπέδου στοχευμένες και εξειδικευμένες ιδιότητες και έχει αναπτύξει την τεχνολογία χορήγησης φαρμάκων για την αποτελεσματική διοχέτευση αυτών σε κύτταρα φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς. Η DRUGSFORD έχει αποκτήσει το καθεστώς του Ορφανού Φαρμάκου για τα στοιχεία και τις ενώσεις αυτές και έχει ως στόχο να επωφεληθεί πλήρως των αντίστοιχων κανονισμών για να προωθήσει γρήγορα νέες κλινικές δοκιμές.

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στο: DRUGSFORD ιστοσελίδα: www.drugsford.eu

Χαρακτηρισμό τους ως ορφανά: EU/3/15/1462, πρβλ. www.ema.europa.eu

4       Α) Κλινική δοκιμή γονιδιακής αντικατάστασης για τη θεραπεία της Αχρωματοψίας του Πανεπιστημίου Τούμπινγκεν, Dr. Wissinger, Ινστιτούτο Οφθαλμολογικής Έρευνας, Πανεπιστημιακές Κλινικές Τούμπινγκεν Γερμανίας (SMAB 2014)

 

Η αχρωματοψία είναι μία κληρονομική γενετική πάθηση του αμφιβληστροειδούς που χαρακτηρίζεται από περιορισμένη όραση, φωτοφοβία, έλλειψη έγχρωμης όρασης και νυσταγμό. Τα ηλεκτροαμφιβληστροειδικά ευρήματα (ΗΑΓ) σε πάσχοντες δεν δείχνουν καμία αντίδραση σε ερεθίσματα που διεγείρουν συγκεκριμένα κωνία φωτοδεκτικά κύτταρα, ενώ η σκοτοπική λειτουργία διατηρείται. Το εσωτερικό του οφθαλμού εμφανίζεται σχετικά κανονικό στους περισσότερους ασθενείς. Η αχρωματοψία κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και προς το παρόν έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις σε 6 γονίδια που μπορούν να προκαλέσουν την πάθηση. Πιο διαδεδομένες, ωστόσο, είναι οι μεταλλάξεις στα γονίδια CNGA3 και CNGB3, τα υπεύθυνα γονίδια που κωδικοποιούν τις 2 υπομονάδες της πύλης cGMP κατιόντων στα κωνία.

 

Πρόσφατες οπτικές τομογραφίες συνοχής (OCT) αμφισβήτησαν την άποψη ότι η αχρωματοψία είναι μια στατική ασθένεια. Παρ’ όλα αυτά, πρώιμες ιστοπαθολογικές μελέτες και πιο πρόσφατες μελέτες διαγνωστικής απεικόνισης έδειξαν πως ένας σημαντικός αριθμός κωνίων είναι ακόμα ενεργός σε εκείνους τους ασθενείς, κάνοντας έτσι ελκυστική την ιδέα να αποκατασταθεί η ευαισθησία στο φως σε αυτά τα κύτταρα μέσω παροχής συμπληρωματικής γονιδιακής θεραπείας, προκειμένου να βελτιωθεί η όραση και η προβληματική όραση κατά τη διάρκεια της ημέρας στους ασθενείς με αχρωματοψία.

 

Σε μια πλατφόρμα συνεργασίας με συμμετοχή ερευνητών από τα πανεπιστήμια του Τούμπινγκεν και του Μονάχου ξεκίνησε ένα ερευνητικό πρόγραμμα για να αναπτυχθεί μια συμπληρωματική γονιδιακή θεραπεία του τύπου CNGA3 για την αχρωματοψία. Κατά τη διάρκεια των 18 τελευταίων μηνών οι ερευνητές παρήγαγαν και επιβεβαίωσαν τη λειτουργική αξιοπιστία σε μοντέλο πειραματόζωων τρωκτικών, που έφεραν τη μετάλλαξη που εντοπίζεται στους ανθρώπους ως ΑΑV2/8. Η παραγωγή και τελική διαμόρφωση του GMP-διαβιβαστή-οχήματος ξεκίνησε στη εταιρεία Atlantic Bio GMP στη Νάντη της Γαλλίας. H τελική κλινική παρτίδα αναμένεται να παραδοθεί τέλη Αυγούστου του 2014. Το προηγούμενο παραγόμενο προϊόν GMP που διαμόρφωσε τεχνολογικά το διαβιβαστή-μεταφορέα προσφάτως αξιοποιήθηκε σε μια προκλινική μελέτη για την ανίχνευση της τοξικότητας. Αυτή η έρευνα διεξάγεται σε πρωτεύοντα ζώα, με δύο ομάδες δοσολογίας, για κλινικό έλεγχο του μεταφορέα και μια ομάδα χορήγησης ελλειμματικής δόσης. Στα ζώα χορηγήθηκε ο GMP μεταφορέας, με ένεση υποαμφιβληστροειδικά τον Απρίλιο 2014, χωρίς οποιεσδήποτε εγχειρητικές ή μεταεγχειρητικές επιπλοκές. Σε δύο χρονικά σημεία, στις 4 και 12 εβδομάδες μετά την ένεση, επιλέχθηκαν για τη διεξαγωγή της νεκροψίας και την αξιολόγηση των τοξικολογικών επιδράσεων με εκτίμηση συμμόρφωσης GLP, με ανίχνευση τοπικής και συστημικής ανοσοαπόκρισης και βιοδιοχέτευση σε όλα τα βασικά όργανα. Αναμένονται τα αποτελέσματα του προκλινικού ελέγχου ασφάλειας το φθινόπωρο. Αν δεν υπάρχουν δυσμενείς επιδράσεις, θα συνταχθεί η τελική αίτηση για τη φάση I-II της δοκιμής για τις αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές της Γερμανίας και τις επιτροπές ηθικής στο τέλος του τρέχοντος έτους. Η ανεύρεση ασθενών και ο προκλινικός έλεγχος πραγματοποιούνται αυτήν τη στιγμή. Έχουν εξεταστεί ήδη 30 ασθενείς και αναμένεται η αύξηση αυτού του αριθμού μέχρι το τέλος του χρόνου. Ανάμεσα σε αυτούς, 9 θα επιλεχθούνε για την κλινική δοκιμή με εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας. Το πρωτόκολλο της έρευνας προβλέπει 3 ομάδες ασθενών με 3 άτομα η καθεμία, στους οποίους θα χορηγηθεί μία μόνο ένεση υποαμφιβληστροειδικά στο ένα μάτι με αυξανόμενες δόσεις και με χρόνο παρακολούθησης μέχρι 12 μήνες μετά τη χορήγηση της ένεσης. Τα κριτήρια επιλογής και ένταξης των ασθενών βρίσκονται ακόμα υπό συζήτηση, ιδιαίτερα το θέμα που αφορά στα μορφολογικά πορίσματα των βοθρίων. Η κλινική δοκιμή θα ξεκινήσει την άνοιξη του 2015. Βασικό καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης είναι η ασφάλεια της παρέμβασης, εντούτοις θα εκτιμηθεί επίσης και η αποτελεσματικότητα ως δεύτερο καταληκτικό σημείο. Προς το παρόν, οι παράμετροι και οι κλινικές δοκιμές αποτελεσματικότητας συζητούνται.

 

Β) Θεραπεία των διαταραχών του Αμφιβληστροειδή: προετοιμασία για μία κλινική δοκιμή σε CNGA3-Αχρωματοψία. (SMAB 2015) δρ. Stylianos (Τούμπιγκεν, Γερμμανία)

 

Η Αχρωματοψία είναι μία κληρονομική, γενετική πάθηση, που προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας των κωνίων φωτοϋποδοχέων κυττάρων και που μετέπειτα οδηγεί σε εκφυλισμό αυτών. Συνδέεται με ισχυρή αναπηρία της όρασης στο φώς της ημέρας, φωτοφοβία, νυσταγμό και βεβαίως, η ελλειμματική διάκριση χρωμάτων. Σήμερα, 6 γονίδια της ασθένειας είναι γνωστά. Ωστόσο, η πλειοψηφία των ασθενών φέρει μεταλλάξεις στα γονίδια CNGA3 ή CNGB3, τα οποία κωδικοποιούν τις δύο υποενότητες του καναλιού  της κυκλικής GMP-πύλης κατιόντων των κωνίων φωτοϋποδοχέων.

 

Στο παρελθόν, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει μια θεραπευτική αγωγή βασισμένη σε ένα αδενοσυσχετιζόμενο ιό ως θεραπευτικό όχημα, συμπληρωματικό γονίδιο για τη CNGA3-συνδεόμενη αχρωματοψία, που είναι γνωστή με το όνομα Αχρωματοψία τύπου 2 (ACHM2). Η επιτυχία των μελετών απόδειξης επί των υποθέσεων σε μοντέλα πειραματόζωων προσβεβλημένα από το CNGA3-Αχρωματοψία, ενθάρρυνε τους επιστήμονες να  οδηγηθούν σε περαιτέρω κλινικές προσεγγίσεις.

 

Το 2012 δημιουργήθηκε το RD-CURE, μία ερευνητική κοινοπραξία με τα πανεπιστήμια του Tübingen και του Μονάχου, και τον Οκτώβριο του 2012, χρηματοδοτήθηκε από το Tistou και Charlotte Kerstan ίδρυμα, ώστε να ξεκινήσουν οι σχετικές μελέτες.

 

Έκτοτε, έχει δημιουργηθεί και δοκιμάζεται εκτενώς ένας ανασυνδυασμένος AAV8 μεταβιβαστής που εκφράζεται σε ανθρώπινα CNGA3 κωνία φωτοϋποδοχείς. Αυτός ο μεταβιβαστής είχε χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή της GMP τοξικολογικών  και κλινικών παρτίδων σε υψηλή ποιότητα και ποσότητα. Ο μεταβιβαστής ήταν τότε επιτυχώς ελεγμένος/αξιολογημένος για την διαγονίδιακή έκφραση του και τη βιολογική του δραστηριότητα στην εξουδετέρωση του παράγοντα CNGA3 σε μοντέλα ποντικιών με Αχρωματοψία. Στη συνέχεια, οι ερευνητές πραγματοποίησαν δύο μελέτες GLP για την ασφάλεια της μεθόδου σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά (πιθήκουςCynomolgus).

 

Η πιο σημαντική μελέτη ήταν αυτή που διήρκησε 13 εβδομάδες και συνδύασε την τοξικολογική και την βιοδιανεμιτική μελέτη με τέσσερις ομάδες μελέτης με συνολικό αριθμό των 22 ζώων. Όλα τα ζώα έλαβαν μία μονομερή έγχυση του υλικού ενδοφθάλμια με ένεση. Η μία ομάδα έλαβε υποαμφιβληστροειδική έγχυση την υψηλότερη προβλέψιμη κλινική δόση, μια δεύτερη ομάδα έλαβε αντίστοιχη έγχυση δόσης, η οποία ήταν κατά μία μονάδα υψηλότερη από τη μέγιστη προβλεπόμενη κλινική δόση. Μια τρίτη ομάδα έλαβε μόνο ως θεραπεία απλά τον διαβιβαστή χωρίς να εμπεριέχεται δόση. Η τέταρτη ομάδα που αποκαλείτε "ελλειμματικής δόσης ομάδα", έλαβε ενδοβολβική έγχυση 10 φορές δόσεις ώστε να μιμηθεί άσκοπες περιπλοκές κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η ανάλυση επικεντρώθηκε στον τομέα της τοξικολογίας και της φαρμακοκινητικής του μεταβιβαστή, αλλά επίσης συμπεριέλαβε την μελέτη της τοπικής και συστηματικής ανοσολογικής απόκρισης ή λειτουργικές δοκιμασίες όπως το ΗΑΓ. Επιπλέον, σε αυτή την εκτεταμένη μελέτη οι ερευνητές πραγματοποίησαν μια δεύτερη ενδιάμεση μελέτη με νεκροψία σε 4 εβδομάδες προκειμένου να ερευνηθούν πιθανές οξείες τοξικολογικές επιδράσεις. Και οι δύο μελέτες έχουν επιτυχώς διαγωνιστεί χωρίς σημαντικά αρνητικά ευρήματα.

 

Το 2015, κατατέθηκε η τελική αίτηση για την φάση Ι/ΙΙ κλινικής δοκιμής στην Γερμανική ρυθμιστική αρχή (το Paul-Ehrlich-Ινστιτούτο, PEI) και στην επιτροπή δεοντολογίας του Πανεπιστημίου του Tübingen Eye Hospital. Η επιτροπή δεοντολογίας, μόλις ενέκρινε την μελέτη και αναμένεται η απάντηση της αρμόδιας αρχής στο τέλος του Μαΐου 2015. Μελέτη σε ασθενείς και μία προκλινική δοκιμή αξιολόγησης έχει ολοκληρωθεί. Μεταξύ των 40 ασθενών που έχουν εξεταστεί, 9 ασθενείς έχουν επιλεγεί να συμμετάσχουν στην δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας.

 

Η δοκιμή αυτή έχει σχεδιαστεί ως μια διερευνητική, μελέτη αποκλιμάκωσης της δόσης "stackered design", με τρεις ομάδες που θα λαμβάνουν διαφορετική δοσολογία και με τρεις ασθενείς σε κάθε ομάδα. Οι πρώτη ομάδα ασθενών θα λάβει μία απλή υπόαμφιβληστροειδική έγχυση στο ένα μάτι με τη χαμηλότερη δόση μεταβιβαστών. Μετά τη θετική αξιολόγηση του αποτελέσματος από τα δεδομένα της επιτροπής παρακολούθησης, οι επόμενοι τρεις ασθενείς θα λάβουν μισή μονάδα της υψηλότερης δόσης. Η τελική τρεις ασθενείς θα λάβουν την υψηλή δόση, η οποία είναι μία μονάδα καταγραφής υψηλότερη από την χαμηλότερη δόση και τότε ξανά μετά οι ερευνητές θα λάβουν έγκριση από την επιτροπή παρακολούθησης, που αποτελείται από ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες στον τομέα. Ο χρόνος παρατήρησης θα είναι 12 μήνες, με μια περίοδο παρακολούθησης εκ των υστέρων για 4 έτη. Η βασική εστίαση της μελέτης για την ασφάλεια, ωστόσο θα περιλαμβάνει επίσης παραμέτρους αποτελεσματικότητας ως δευτερεύοντα τελικά σημεία. Κατόπιν έγκρισης οι ερευνητές θα ξεκινήσουν τις αρχικές κλινικές δοκιμές, οι οποίες ελπίζουμε ότι θα γίνουν εντός του 2015.

 

Γ.      Πρόσφατα δεδομένα για την κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας για την αχρωματοψία τύπου CNG3B (SMAB 2016) Δρ DominikFischer, Πανεπιστήμιο Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία

Η κλινική δοκιμή για την γονιδιακή θεραπεία της αχρωματοψίας τύπου CNGA3 είναι η πρώτη οφθαλμική γονιδιακή θεραπεία, που χρησιμοποιεί αδενοϊό τύπου rAAV8 και η οποία εγκρίθηκε μετά από εκτεταμένη προ-κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε από ερευνητές μέλη της κοινοπραξίας RD-CURE. Σε αυτή την συνεργασία συμμετέχουν η ομάδα του Δρ. Martin Biel στο Μόναχο, ο οποίος κατασκεύασε το μοντέλο πειραματόζωου ποντικιού knock-out το 1999, αρκετές ομάδες ερευνητών στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tubingen (δρ. Wissinger, Kohl, Seeliger, Zrenner, Paquet-Durand, Peters, Ueffing και Fischer) και ο Δρ Stephen Tsang στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια των ΗΠΑ. Η κοινοπραξία έχει ως στόχο να φέρει την μελέτη της γονιδιακής θεραπείας για τις μεταλλάξεις CNGA3 και PDE6A σε επίπεδο κλινικών μελετών φάσης Ι .Χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα Tistou και Charlotte Kerstan και συμβουλευτικά υποστηρίζεται από τους Drs. Molday, Hamel, Humphries, Wijnholds και Bennett.

Το 2014, οι ερευνητές ξεκίνησαν τις μελέτες ΝΗΡ μετά από τις επιτυχημένες σε ευρήματα μελέτες σε πειραματόζωα ποντίκια knockout χρησιμοποιώντας ως διαβιβαστές αδενοϊούς τύπου rAAV8.hCNGA3. Σε μελέτη 90 ημερών με υπομφιβληστροειδική δόση από 1x1011 ή 1x1012 γονιδιακού μεταφορέα (VG), δεν έδειξε μεταβολές σε μη αξιολογήσιμα στοιχεία. Συγκεκριμένα, δεν παρουσιάστηκαν εκφυλιστικές, φλεγμονώδεις ή υπερπλασίας ανωμαλίες στον αμφιβληστροειδή σε οποιοδήποτε πειραματόζωο. Με πρωταρχική την STZ οφθαλμική κλινική μελέτη (τοπική CRO), μια εφαρμογή αυτής τύπου IND υποβλήθηκε στην αρμόδια εθνική αρχή (PEI) μετά από διαβουλεύσεις με την ΕΜΑ και FDA (αρχές έγκρισης θεραπειών και φαρμάκων της Ευρώπης και των ΗΠΑ). Εγκρίθηκε τον Οκτώβριο και η πρώτη επέμβαση έγινε τον Νοέμβριο του 2015. Από τότε, και οι τρεις ασθενείς από την ομάδα που δέχτηκε την χαμηλή δόση θεραπείας 1x1010 υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση χωρίς επιπλοκές. Αξιολόγηση κλινικών δεδομένων, ένα μήνα μετά από την επέμβαση στον 3ο ασθενή, οδήγησε στην έγκριση για κλιμάκωση της χορηγηθείσας δόσης. Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με δόση 5x1010 χωρίς επιπλοκές, ο δεύτερος και τρίτος ασθενείς προγραμματίστηκαν να δεχθούν θεραπεία τον Μάιο και τον Ιούνιο του 2016. Επίσης, ομάδα ασθενών που θα λάβουν υψηλή δόση (1x1011) έχει προγραμματιστεί για το δεύτερο εξάμηνο του 2016 με μια ολοκλήρωση αυτής μετά από 12 μήνες και με μία διαρκή ετήσια παρακολούθηση μετά την κλινική δοκιμή, για τα επόμενα 4 έτη.

Η χειρουργική επέμβαση γίνεται με γενική αναισθησία με τη χρήση τυποποιημένων 23G PPV και σε δύο στάδια, ημι-αυτόματης χορήγησης ένεσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η οποία δημιουργεί μια φούσκα που εμπλέκεται ανατομικά με την ωχρά κηλίδα, ώστε να μεγιστοποιηθεί ο αριθμός των δυνητικά μεταφερόμενων κωνίων φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Ο σκοπός της μελέτης είναι να αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου – θεραπείας του rAAV.hCNGA3 σε ασθενείς με αχρωματοψία. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η ασφάλεια, η οποία θα αξιολογηθεί από την κλινική εξέταση της οφθαλμικής φλεγμονής (σχισμοειδή λυχνία, βυθομικροσκόπιση, αγγειογραφία, μικροπεριμετρία και ηλεκτροφυσιολογία). Συστημική ασφάλεια, αξιολογείται από τα ζωτικά σημεία, συνήθης δοκιμές κλινικής χημείας (συμπεριλαμβανομένης της CRP, ESR) και διαφορική μέτρηση αίματος. Ο έλεγχος σε ανοσοπαθολογικό επίπεδο, περιλαμβάνει δοκιμασίες ELISA και τον έλεγχο της δραστηριότητας των λεμφοκυττάρων. Η βιοκατανομή παρακολουθείται με μελέτες qPCR στον διαβιβαστή αδενοϊο rAAV8 στο αίμα, στα ούρα, στο σάλιο και το δακρυϊκό υγρό.

Ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει την βέλτιστη οπτική οξύτητα, την ευαισθησία αντίθεσης, συχνότητα σύντηξης-τρεμόπαιγμα, έγχρωμη όραση (σταθερότητα χρώματος, ανωμαλοσκόπιση, Cambridge Colour Test), φακομέτρηση , μικροπεριμετρία, FST, πολυεστιακό ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και VFQ25 και Α3-PRO, καθώς και εκτιμήσεις αναφερομένων στοιχείων από τους ασθενείς .

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κάποιες προ ή μετά εγχειρητικές επιπλοκές όπως αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία ή φλεγμονή που δεν παρουσιάζονται στη θεραπεία. Από την σκοπιά των δευτεροβάθμιων μετρήσεων έκβασης της θεραπείας, η μέτρηση της βέλτιστης οπτικής οξύτητας έφθασε σε αρχικά επίπεδα μόλις 14 ημέρες μετά τη θεραπεία, αλλά δεν βελτιώθηκε σημαντικά μέσα στον πρώτο μήνα.

 

  1. 5.     Το πρόγραμμα ProgStar.( SMAB 2015) δρ.HendrickScholl

 

Xρηματοδοτούμενο από το ίδρυμα ενάντια στην τυφλότητα, (FFB των ΗΠΑ) το πρόγραμμα ProgStar συμπεριλαμβάνει μια ενότητα μελετών (Φυσική ιστορία της εξέλιξης της νόσου Stargardt: αναδρομικές και προοπτικές μελέτες, περισσότερες πληροφορίες στον ιστότοπο ClinicalTrials.gov, προσδιοριστής: NCT01977846 http://progstar.org/), όπως αναδρομικές και προοπτικές μελέτες παρατήρησης. Η αναδρομική μελέτη περιλαμβάνει κλινική εξέταση των ευρημάτων και στοιχείων που συλλέχθηκαν μεταξύ του 2008 (και νωρίτερα) και του 2014 και η εξέλιξη της στηρίζεται στην εκ των υστέρων αξιολόγηση. Η προοπτική μελέτη περιλαμβάνει μία περίοδο εικοσιτεσσάρων μηνών παρατήρησης, από το 2013/2014, για δύο χρόνια, με μία επίσκεψη κάθε έξι μήνες. Η μελέτη πληθυσμού θα περιλαμβάνει 250 ασθενείς με νόσο Στάργκαρντ σε μία αναδρομική προσέγγιση και άλλους 250 ασθενείς στην προοπτική μελέτη που προσδιορίσθηκαν προσφάτως από 9 κλινικά κέντρα σε ολόκληρες τις Η.Π.Α. και την Ευρώπη. Η καταγραφή ενός μεγάλου πληθυσμού σε παιδιά και ενήλικες με τη νόσο Στάργκαρντ, θα συμβάλλει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των μετρήσεων για τις μελλοντικές κλινικές δοκιμές. Τα διεξαγόμενα συμπεράσματα που έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον, μετρώνται μέσω της απεικόνισης (π.χ φασματογραφική οπτική τομογραφία συνοχής, φλουροαγγειογραφεία) και ψυχοφυσικές δοκιμασίες (δηλαδή, οπτική οξύτητα, μικροπεριμετρία). Οι απεικονίσεις αξιολογήθηκαν από ένα κεντρικό Διαγνωστικό Κέντρο του Ινστιτούτου Οφθαλμού Doheny στο Λος Άντζελες της Καλιφόρνια. Το συντονιστικό κέντρο συλλογής των δεδομένων, βρίσκεται εντός του Dana Center, για την Οφθαλμολογική πρόληψη του Johns Hopkins Πανεπιστημίου, της Ιατρικής Σχολής της Βαλτιμόρης στο Maryland των ΗΠΑ. Στόχος των μελετών του προγράμματος ProgStar είναι να προσδιορίσει την εξέλιξη της νόσου σε ένα μεγάλο πληθυσμό από παιδιά και ενήλικες, για μία περίοδο τουλάχιστον πάνω από δύο έτη, με ποικιλία βασικών μετρήσεων. Ο πρωταρχικός στόχος είναι να αξιολογηθεί ο ετήσιος ρυθμός εξέλιξης της νόσου Στάργκαρντ, χρησιμοποιώντας την αύξηση ή την ανάπτυξη των ατροφικών βλαβών όπως καταγράφονται με την FAF απεικόνιση. Δευτερεύοντες στόχοι είναι:

(1) να αξιολογηθεί ο ετήσιος δείκτης προόδου της νόσου Στάργκαρντ, όπου χρησιμοποιείται φασματογραφική οπτική τομογραφία συνοχής (SD-ΥΧΕ), προκειμένου να μετρηθούν οι δείκτες της αμφιβληστροειδικής λέπτυνσης και της απώλειας των φωτουποδοχέων.

(2) να αξιολογήσει τον ετήσιο δείκτη απώλειας αμφιβληστροειδικής ευαισθησίας, όπου γίνεται μέτρηση με μικροπεριμετρικές μεθόδους.

(3) να αξιολογήσει τον ετήσιο δείκτη μεταβολής του BCVA, στο πλαίσιο μιας προοπτικής μελέτης, οι μετρήσεις θα πρέπει να βασίζονται σε στοιχεία και δεδομένα του πρωτοκόλλου που έχει προσδιορισθεί από την μελέτη της έγκαιρης θεραπείας της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας (ETDRS)

(4) να συσχετίσουν την παρουσία και την εξέλιξη των μορφολογικών ανωμαλιών / διαταραχών στις FAF και SD-ΥΧΕ απεικονίσεις με οπτική λειτουργία όπως αυτή μετράται με τις MP και VA μετρήσεις.

(5) να διενεργήσει πειραματική ανάλυση των παραγόντων που συνδέονται με την εξέλιξη της νόσου Στάργκαρντ, όπως η χρήση από τους συμμετέχοντες συμπληρωμάτων βιταμίνης Α και παρουσίας μεταλλάξεων στο γονίδιο ABCA4.

 

  1. 6.      Oπτογενετική θεραπεία: προκλινικές δοκιμές σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (πιθήκους) (SMAB 2015) Δρ.DenizDalkara, SergePicaud, José Sahel

 

Πειράματα που έχουν διεξαχθεί σε τυφλά  τρωκτικά έχουν αποδείξει την σπουδαιότητα για την αποκατάσταση/ανοικοδόμηση της όρασης, χρησιμοποιώντας διαφορετικές οπτογενετικές πρωτεΐνες που εκφράζονται σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Για τη μετατροπή της θεραπευτικής αυτής στρατηγικής σε ανθρώπους ασθενείς, οι επιστήμονες έχουν διερευνήσει τη δυνατότητα της μεταφοράς αυτών σε ζώντα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά (όπως οι πίθηκοι Μακάκος). Για την προετοιμασία των κλινικών δοκιμών, έχουν αναπτυχθεί αισθητήρες για την ενεργοποίηση των οπτογενετικών πρωτεϊνών, που απαιτούν υψηλή ένταση φωτός για την ενεργοποίηση τους.

 

Η μέθοδος αυτή εκφράστηκε μέσω της τροποποιημένης πρωτεΐνης του καναλιού της ροδοψίνης 2 προερχόμενη από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, μέσω ενδοφθάλμιας έγχυσης με χρήση μεταβιβαστών αδενοϊών και ενός ειδικού ενισχυτή. Λειτουργική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε τόσο από εγγραφές σε μικροσυστοιχία πολυλεκτροδίων και σε εγγραφές patch clamp σε γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή στο δακτύλιο foveal .

 

Η έκφραση της πράσινης φθορίζουσας πρωτεΐνης (GFP) αποκρίνεται στο ένα τρίτο των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή που είχαν προσβληθεί από ασθένεια, αλλά η έκφραση της GFP δεν ήταν απαραίτητη για την επίτευξη της λειτουργίας της όρασης. Καμία μεγάλη φλεγμονώδη αντίδραση δεν παρατηρήθηκε σε αυτές τις προκαταρκτικές μελέτες. Τέλος, οι πρώτοι πρωτότυποι αισθητήρες δημιουργήθηκαν για να αποδειχθεί η σκοπιμότητα τέτοιων διεγέρσεων μεγάλης έντασης.

 

Τα προκλινικά αποτελέσματα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά επιβεβαιώνουν την πιθανότητα να επανενεργοποιήσουν τους αμφιβληστροειδικούς νευρώνες, χρησιμοποιώντας την στρατηγική της οπτογενετικής, στοχεύοντας στα γαγγλιακά αμφιβληστροειδικά κύτταρα με έναν ειδικό ενισχυτή. Αυτό το πρόγραμμα, επιτεύχθηκε χάρη σε μια δωρεά από το Ίδρυμα Καταπολέμησης της Τυφλότητας(FFB,ΗΠΑ). Μία πρόσφατο σημαντική χορηγία από τη γαλλική κυβέρνηση δίνει την δυνατότητα για τον περεταίρω σχεδιασμό κλινικών δοκιμών.

 

  1. 7.      MERTK γονιδιακή θεραπεία για ασθενείς με MERTK συσχετιζόμενη Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (ΜΑ) (SMAB2015). δρ. NicolaGhazi

 

MERTK είναι ένα ουσιαστικό στοιχείο της σηματοδότησης ενός δικτύου, που ελέγχει την διαδικασία φαγοκύτωσης στο μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδή, απώλεια η οποία οδηγεί σε εκφυλισμό των φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Προηγούμενες μελέτες, έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας για την θεραπευτική αντιμετώπιση σε μοντέλα πειραματόζωων ποντικών RCS με βλάβες τύπου MERTK. Οι επιστήμονες επίσης επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της διοχέτευσης ανθρώπινου παράγοντα MERTK χρησιμοποιώντας μοντέλα αδενοϊών μεταβιβαστών (AAV2) σε πειραματόζωα ποντίκια με MERTK συναφή με δυστροφίες του αμφιβληστροειδή καθώς επίσης και την ασφάλεια αυτού του μεταβιβαστή σε αρουραίους και πιθήκους. Με βάση αυτά τα προκλινικά δεδομένα, οι ερευνητές σχεδίασαν τη φάση I μιας ανοιχτής ελεύθερης κλινικής δοκιμής με χρήση διαβαθμισμένων δόσεων, εμπλέκοντας έξι ασθενείς με MERTK συναφή ΜΑ. Υποαμφιβληστροειδικές εγχύσεις με μεταβιβαστές αδενοϊούς (rAAV2-VMD2) που μετέφεραν ανθρώπινο παράγοντα MERTK συσχετίστηκε με αποδεκτή οφθαλμική και συστημική ασφάλεια που βασίστηκε σε 2-ετή παρακολούθηση. Τρεις ασθενείς έχουν επίσης εμφανίσει μετρήσιμα βελτιωμένη οπτική οξύτητα μετά από θεραπεία με ενδοφθάλμιες ενέσεις αλλά παρά τη βελτίωση απεβίωσαν δύο ασθενείς στα 2 αυτά χρόνια. Επομένως, η γονιδιακή θεραπεία για την MERTK συσχετιζόμενη με την ΜΑ, χρησιμοποιώντας προσεκτικά υποαμφιβληστροειδικές εγχύσεις μεταβιβαστών με ανθρώπινο παράγοντα MERTK δεν συνδέεται με μεγάλες παρενέργειες και μπορεί να οδηγήσει σε κλινική βελτίωση στο υποσύνολο των ασθενών.

 

8)     Λουτεΐνη, Ζεαξανθίνη και μέσο-Zεαξανθίνη: η επιστημονική κοινότητα υπογραμμίζει την βασισμένη σε καροτεινοειδή διατροφή και την αλληλεπίδρασή της ενάντια στις οφθαλμικές παθήσεις. δρ.PaulS. Bernstein,

 

Η ανθρώπινη Ωχρά Κηλίδα συμπυκνώνει μοναδικά τρία καροτεινοειδή: την Λουτεΐνη την Ζεαξανθίνη και την μέσο-Ζεαξανθίνη. Η Λουτεΐνη και η Ζεαξανθίνη θα πρέπει να προέρχονται από διαιτητικές πηγές, όπως τα πράσινα φυλλώδη λαχανικά (σπανάκι, μαρούλι, μπρόκολο, ρόκα κλπ.) και τα πορτοκαλί και κίτρινα φρούτα και λαχανικά (κόκκινες και κίτρινες πιπεριές, εσπεριδοειδή, ροδάκινα, πεπόνια κλπ), ενώ η μεσο-Ζεαξανθίνη συναντάται σπάνια σε διατροφικά προϊόντα και φέρεται να σχηματίζεται στην ωχρά κηλίδα από μεταβολικές μεταμορφώσεις των εισχορούμενων καροτεινοειδών. Επιδημιολογικές μελέτες και μεγάλης κλίμακας κλινικές δοκιμές, όπως η AREDS2, επικέντρωσαν την προσοχή στα οφέλη της οφθαλμικής υγείας και λειτουργίας που επιφέρουν αυτά τα τρία ξανθοφιλικά καροτεινοειδή που καταναλώνονται μέσω της διατροφής ή της λήψης διατροφικών συμπληρωμάτων, αλλά η βασική επιστήμη και η κλινική έρευνα υπογραμμίζουν την σημασία των συστάσεων για την διατροφική αλληλεπίδραση που έχουν για την αντιμετώπιση της Ηλικιακής Εκφύλισης της Ωχράς Κηλίδος, και εκτιμάται σύμφωνα με τους κλινικούς ιατρούς και τους ερευνητές αυτή η σύσταση θα έχει θετικά αποτελέσματα και σε άλλες παθήσεις της όρασης.

 

Σε αυτή την συζήτηση, ο Dr. Berstein πρωταρχικώς εξετάζει τη χημεία, την βιοφυσική, και την φυσιολογία αυτών των κίτρινων χρωστικών ουσιών, οι οποίες συγκεκριμένα συγκεντρώνεται στην ωχρά κηλίδα μέσω της υψηλής σύνδεσης των πρωτεϊνών και της εξειδικευμένης μεταφοράς τους και το μεταβολισμό πρωτεϊνών, οι οποίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ως μικρών μήκους κύματος (μπλε) απορροφητές φωτός και εντοπισμού αυτών, ώς αποτελεσματικά αντιοξειδωτικά σε περιοχές υψηλού κινδύνου που δέχονται έντονο φως και στις οποίες προκαλείτε οξειδωτικό στρές. Υπάρχουν κλινικά ευρήματα που υποστηρίζουν τα λειτουργικά πλεονεκτήματα αυτών των καροτεινοειδών σε φυσιολογικά μάτια και για τις πιθανώς προστατευτικές δράσεις που έχουν για την καταπολέμηση της νόσου των οφθαλμικών παθήσεων από την νηπιακή έως την τρίτη ηλικία .

9       Α). Νανοτεχνολογία ως εργαλείο υποαμφιβληστροειδικής διοχέτευσης καλλιεργημένων κυττάρων μελαγχρώου επιθηλίου (RPE) (ARVO 2014)

 

Τα παρασκευασμένα στο εργαστήριο κύτταρα του αμφιβληστροειδή είναι ωφέλιμα εφόσον το σύστημα διοχέτευσης τα διατηρεί βιώσιμα κατά τη διάρκεια της εμφύτευσής τους στον αμφιβληστροειδή. Στη συνάντηση της ARVO 2014, ερευνητές από τα πανεπιστήμια Τοχόκου και Γουασέντα της Ιαπωνίας περιέγραψαν ένα σύστημα που έχουν αναπτύξει για τη διοχέτευση κυττάρων RPE σε χώρο υπό του αμφιβληστροειδή, εναλλακτικά και για χρήση του σε ασθενείς με Η.Ε.Ω. Το σύστημά τους περιλαμβάνει την προετοιμασία μικροπρότυπου νανομεμβρανών με βιοδιασπώμενη σύνθεση, πάνω στο οποίο καλλιεργούνται κύτταρα RPE. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μία βιώσιμη χρωστική δοκιμασία, για να εδραιώσουν τη βιωσιμότητα των κυττάρων, και στη συνέχεια τοποθετούν ενέσιμα τη νανομεμβράνη υπό του αμφιβληστροειδή. Μια σημαντική ποσότητα των κυττάρων RPE διατηρεί τη βιωσιμότητά τους.

 

Β) Προερχόμενα από ανθρώπους κύτταρα IPS που μεταμοσχεύονται στο μελάγχρωου επιθήλιο (RPE) για την θεραπεία της Ηλικιακή Εκφύλισης Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ).(SMAB 2015) δρ.TakahashiMasayo

 

Οι επιστήμονες στην Ιαπωνία στοχεύουν στην ανάπτυξη μιας θεραπείας με την οποία αντικαθιστώνται τα κατεστραμμένα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE) με φυσιολογικά νεότερα αντίστοιχα κύτταρα, που κατασκευάζονται από κύτταρα iPS των ίδιων των ασθενών, προκειμένου να διασώσουν τα κύτταρα φωτοϋποδοχείς στους νευρώνες του αμφιβληστροειδή.

 

Η πρώτη σε ανθρώπους εφαρμογή των iPS κυττάρων άρχισε τον Σεπτέμβριο του 2014 και είχε ως στόχο την πάθηση του αμφιβληστροειδή γνωστή ωςΗλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ). Έξι μήνες μετά την εγχείρηση, η στοιβάδα των εμφυτευμένων iPS κυττάρων μελαγχρώου επιθηλίου, είχε εξαπλωθεί καλά και διατηρούσε καλό χρώμα, γεγονός που δηλώνει απουσία ανοσολογικής απόρριψης και ότι πραγματοποιείται χωρίς ανοσοκαταστολή. Η οπτική οξύτητα των ασθενών είναι σταθερή, σε σύγκριση με το ιστορικό επιδείνωσης στο παρελθόν, ακόμη και μετά την χορήγηση πολλαπλών αντι-αγγειογενετικών (αντι-VEGF) ενέσεων. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια, κυρίως όσον αφορά τη δημιουργία όγκων και την ανοσολογική απόρριψη, τα οποία θα ελέγχονται για διάστημα 1 έτους μετά την παρέμβαση.

 

Δεδομένου ότι η αυτόλογη (από κύτταρα του ίδιου ασθενή) μεταμόσχευση είναι χρονοβόρα και το κόστος είναι υψηλό, είναι απαραίτητο να προετοιμαστεί η αλλογενή (από κύτταρα άλλων ανθρώπων) μεταμόσχευση, ώστε να καθιερωθεί μία τυποποιημένη θεραπεία. Τα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου είναι κατάλληλα για αλλογενή μεταμόσχευση, διότι καταστέλλουν την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και αυτό καθιστά πιθανό το γεγονός ότι η απόρριψη του μοσχεύματος είναι σημαντικά κατασταλμένη με την χρήση των iPS κυττάρων σε συνδυασμό τριών θέσεων HLA.

 

Γ) Θεραπεία αμφιβληστροειδικών κυττάρων με χρήση βλαστοκύττάρων iPS - Dr. MasayoTakahashi, Εργαστήριο Αναγέννησης Αμφιβληστροειδούς, Κέντρο Εξελικτικής Βιολογίας, Ρίκεν, Κόμπε, Ιαπωνία

 

H Ηλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδας (AMD) προκαλεί σοβαρή βλάβη στην όραση λόγω μιας διαταραχής ηλικιακής φύσεως στα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE). Παρήχθησαν στο εργαστήριο στοιβάδες βλαστοκυττάρων hiPSC που προέρχονται από τα κύτταρα μελαγχρώου επιθηλίου RPE (hiPSC-RPE), βελτιστοποιημένων έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κλινικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης των χαρακτηριστικών της ποιότητας, της ποσότητας, της συνέπειας και της ασφάλειας.

 

Αυτές οι στοιβάδες κυττάρων παράγονται ως μονοστοιβάδα κυττάρων χωρίς τεχνητά ικριώματα. Έχουν την απαραίτητη ποιότητα, όπως έκφραση τυπικών δεικτών RPE, σχηματίζουν στενοσυνδέσεις που εμφανίζουν πολωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, και παρουσιάζουν φαγοκυτταρική ικανότητα. Μπορεί εύκολα να αποκτηθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων κυττάρων, προκειμένου να καλυφθεί μια ρωγμή στον αμφιβληστροειδή διαμέτρου μικρότερης των 2μμ. Τα κύτταρα hiPSC-RPE έδειξαν παρόμοια συμπεριφορά με τα φυσιολογικά RPE, παρόλο που είχαν παραχθεί από σειρές κυττάρων iPS. Σχετικά με την ασφάλεια, έγιναν δοκιμές ογκογενετικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων ποντικιών με ελλειμματική ανοσία.

 

Με αυτά τα κύτταρα άρχισε κλινική έρευνα στην οποία θα εγγραφούν 6 ασθενείς με ενεργό υγρού τύπου ΗΕΩ ύστερα από χορήγηση θεραπείας αντιαγγειογενετικών παραγόντων (anti-VEGF). Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια της θεραπείας. Θα αξιολογηθούν ασθενείς για περισσότερα από 3 χρόνια. Η αποτελεσματικότητα, το δεύτερο καταληκτικό σημείο, θα εξεταστεί ένα χρόνο μετά την εγχείρηση.

 

10) Κλινική δοκιμή βάση του βαλπροϊκού οξέος (VPA) (SMAB 2016) Δρ DavidBirch, Ίδρυμα Αμφιβληστροειδούς Southwest, DallasTX, ΗΠΑ

 

Το βαλπροϊκό οξύ (VPA) είναι ένα εγκεκριμένο φάρμακο που χρησιμοποιείται ως ευρέος φάσματος anticonvulsant. Παρουσιάζει επίσης ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά σε καλλιέργεια κυττάρων: μπορεί να αυξήσει την απόδοση στην αντιμετώπιση του ελλαττωματικού αντιγράφου της μετάλλαξης ροδοψίνης και διεγείρει την απελευθέρωση των προστατευτικών (νευροτροφικών) παραγόντων των κυττάρων. Μέχρι το 2010, προκαταρκτικές αναφορές της αποτελεσματικότητας όσον αφορά τη βελτίωση των οπτικών πεδίων σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια οδήγησε στη συχνή χρήση της φαρμακευτικής ουσίας VPA ως θεραπεία επιλογής εκτός ενδείξεων για τους πάσχοντες από την μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Ωστόσο, αυτές οι αναφορές της αποτελεσματικότητας βασίστηκαν σε μικρό αριθμό ασθενών και ήταν αμφιλεγόμενες.

Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, ήταν σαφώς αναγκαίες, γιατί χρειάζονται ώστε να ξεχωρίσουν τα αληθινά από τα ψευδή δεδομένα. Το 2011, το Ινστιτούτο Κλινικών Ερευνών του Ιδρύματος για την Καταπολέμηση της Τυφλότητας ,ξεκίνησε μια πολυκεντρική μελέτη σε έξι περιοχές στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο στόχος ήταν να ταυτοποιηθούν 90 ασθενείς με αυτοσωμικό επικρατούν μεταλλαγμένο γονίδιο. Προκειμένου να εντοπιστούν αυτοί οι ασθενείς, οι υπεύθυνοι των κλινικών σε διάφορες περιοχές έπρεπε να επικοινωνήσουν με πάνω από 700 ασθενείς με γνωστή επικρατούσα κληρονομικότητα, και να εξετάσουν μαζικά 190 άτομα ως προς τα κριτήρια απόρριψης ή ένταξής αυτών στην έρευνα. Μεταξύ των 90 ασθενών που τελικά εντάχθηκαν στην έρευνα, το 50% ήταν άνδρες και η μέση ηλικία ήταν 50 έτη.

Από τις πρώτες αναφορές δεδομένων από την εφαρμογή της θεραπείας VPA, φάνηκε ότι μπορεί να αυξηθεί το μέγεθος του οπτικού πεδίου, οι πρωταρχικές μετρήσεις έκβασης έδειξε αλλαγή σε ένα ενδιάμεσο μέγεθος κηλίδας (III4e) μετά από 12 μήνες θεραπείας με VPA σε σύγκριση με τη μεταβολές που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που έλαβε την εικονική/ψευδή θεραπεία .Χρησιμοποιώντας στατιστικές μεθόδους που λαμβάνουν υπόψη τις διαφορές μεταξύ των ασθενών, μεταξύ των οφθαλμών, και μεταξύ των περιοχών, η αρχική ανάλυση των δεδομένων απέτυχε να δείξει ένα στατιστικά σημαντικό όφελος από την θεραπεία με την χρήση φαρμακευτικής ουσίας VPA. Είναι απαραίτητο να γίνουν αρκετές ακόμα μετά-αναλύσεις που πρέπει να ολοκληρωθούν για να δούνε οι ερευνητές, για παράδειγμα, στους ασθενείς τον τρόπο που μπορούν να ανταποκριθούν στην θεραπεία λαμβάνοντας υπόψιν τις διαφορές με συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Παρ 'όλα αυτά, η πρώτη ανάλυση υψηλού επιπέδου των δεδομένων υποδεικνύει ότι η θεραπεία με VPA δεν οδηγεί σε βελτίωση των οπτικών πεδίων.

11. RLBP1 μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια: προετοιμασία για μια νέα κλινική δοκιμή (SMAB 2016) Δρ KaliΣτάζι, NovartisΙνστιτούτο Βιοιατρικής Έρευνας Ίδρυμα, Cambridge, MA, USA

Μία πρωτεΐνη συσχετιζόμενη με την φορμαλδευδουρία (RLBP1) που είναι στον τον αμφιβληστροειδή προκαλεί ένα τύπο μελαγχρωστικής αμφιβληστροεδοπάθειας (ΜΑ), που αποτελεί μία σπάνια προοδευτική, εκφυλιστική πάθηση αυτού, που ως σήμερα δεν έχει θεραπεία.

Είναι ένας σπάνιος τύπος αυτοσωμικής υπολοιπόμενης ΜΑ, που προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου (RLBP1) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15, προκαλώντας είτε την απουσία ή την δυσλειτουργία της αλυσίδας της αμφιβληστροειδικής συσχετιζόμενης με την φορμαλδευδουρία πρωτεΐνης (CRALBP), μία πρωτεΐνη που είναι σημαντική για τον κύκλο της όρασης.

Ο τύπος (RLBP1) της ΜΑ, συνδέεται με πρώιμη, σοβαρή απώλεια της νυχτερινής όρασης και της επιβράδυνσης της προσαρμογής στο σκοτάδι κατά την παιδική ηλικία, που ακολουθείται από σταδιακή απώλεια του οπτικού πεδίου, της οπτικής οξύτητας και της έγχρωμης όρασης. Οι πιο πολλοί ασθενείς φθάνουν στην τύφλωση στην νεαρή ενήλικη ζωή τους.

Προκλινικές μελέτες διαμορφώθηκαν για τον Rlbp1 τύπο της ΜΑ σε πειραματόζωα ποντίκια knockout, που έχουν την γενετική μετάλλαξη αυτή που προκαλεί την ελάττωση της προσαρμογής στο σκοτάδι που οδηγεί στη νυχτερινή τύφλωση, μια από τις βασικές κλινικές εκδηλώσεις της παθήσεως, χωρίς έκδηλη εκφύλιση του αμφιβληστροειδή. Η μέθοδος συνίσταται σε μία απλή υποαμφιβληστροειδική έγχυση με ένεση, ενός αδενοσυσχετιζόμενου ιού μεταφορέα AAV8-Prlbp1-h RLBP 1 (που περιέχει σε κάψουλες διαβιβαστές με τροποποιημένο γονιδίωμα) και που βελτιώνει την θεραπεία των ραβδίων που συμβάλλουν στην προσαρμογή στο σκοτάδι για ένα έτος με εξαρτώμενη δόση. Αυτό το στοιχείο επίσης αναδεικνύεται στην βελτίωση του ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφήματος της λειτουργίας των ραβδίων και ξεκινά 4 έως 10 εβδομάδες μετά την χορήγηση της ένεσης. Αυτή η CRALBP μετάλλαξη ανιχνεύθηκε στους νευρώνες του αμφιβληστροειδή των πειραματόζωων ποντικών, αναδεικνύοντας τον θεραπευτικό ρόλο του διαβιβαστή – μεταφορέα στην έκφραση της πρωτεΐνης στον βυθό των ποντικιών αυτών. Αυτά τα αποτελέσματα πρόσφατα δημοσιεύτηκαν σε επιστημονικό περιοδικό (αντιγραφή) . Οι ερευνητές ελπίζουν ότι αυτό το στοιχείο κατά παρόμοιο τρόπο, θα βελτιώσει την λειτουργία του αμφιβληστροειδούς και σε ασθενείς που πάσχουν από τον τύπο RLBP1 της ΜΑ.

Οι ερευνητές αυτή τη περίοδο διεξάγουν μια μελέτη Φυσικής Ιστορίας για την καλύτερη κατανόηση της ασθένειας αυτής και την εξέλιξη της υπέρ ενός μελλοντικού προγράμματος ανάπτυξης της θεραπευτικής αυτής μεθόδου. Δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία σχετικά με τη μελέτη Φυσικής Ιστορίας, ώστε να δημοσιευθούν, αλλά θα ανακοινωθούν όταν θα είναι διαθέσιμα. Μια κλινική δοκιμή απόδειξης των υποθέσεων σε Φάση 1/2 είναι επί του παρόντος στο πλαίσιο της προετοιμασίας και οι ερευνητές είναι αποφασισμένοι να το δοκιμάσουν σε ασθενείς το συντομότερο δυνατό. Λεπτομέρειες μπορούν να αναζητηθούν, όταν είναι διαθέσιμες στο:

https://clinicaltrials.gov/ και https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search.

 

12.   Χοριοειδεραιμία: NightstaRx κλινική δοκιμασία ( SMAB 2016) Δρ RobertMacLaren, Πανεπιστήμιο Οξφόρδης, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο

 

Η Χοριοειδεραιμία είναι μια φυλοσύνδετη υπολειπόμενη νόσος της όρασης που προσβάλλει κυρίως άνδρες μέσα στην μια οικογένεια. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο CHM οδηγούν σε προοδευτική απώλεια της όρασης που οφείλεται στον εκφυλισμό του μελαγχρώου επιθηλίου, η οποία καταστρέφει τα χοριοειδο-τριχοειδικά αιμοφόρα αγγεία και των φωτοϋποδοχέων κυττάρων.Ο επιπολασμός της νόσου υπολογίζεται σε 1: 50.000.

Το πρόγραμμα γονιδιακής θεραπείας της Χοριοειδεραιμίας του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, διεξάγεται με επικεφαλή τον καθηγητή Robert MacLaren και χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου και το ίδρυμα Wellcome Trust. Η κλινική δοκιμασία στηρίζεται στα βασικά επιτεύγματα του καθηγητή Miguel Seabra, ο οποίος αποσαφήνισε τη λειτουργία της πρωτεΐνης της νόσου της Χοριοειδεραιμίας (REP 1) και ο οποίος είναι επίσης ένας από τους συνεργαζόμενους ερευνητές στην εν λόγω κλινική μελέτη.Είναι μια κλινική δοκιμή που βασίζεται στην διαδικασίας της γονιδιακής θεραπείας η οποία συνίσταται στην αντικατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου CHM του ασθενούς με ένα κανονικό/φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου με την δυνατότητα να διακόψει ή να επιβραδύνει την εξέλιξης της Χοριοειδεραιμίας. Η γονιδιακή θεραπεία αυτή χρησιμοποιεί ένα αδενο-συσχετιζόμενο ιό (AAV) ως μεταφορέα - διαβιβαστή για να διοχετεύσει το γονίδιο αντικατάστασης στον οφθαλμό και ειδικότερα στα κύτταρα του μελαχρώου επιθηλίου. Η τεχνική διαδικασία εφαρμογής της μεθόδου συνίσταται, στην έγχυση του γονιδίου σε ένα μικρό ποσό υγρού, μετά την μερική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς στην κεντρική περιοχή αυτού που ονομάζεται ονομάζεται βοθρίο. Στην αρχική φάση της κλινικής δοκιμής, έξι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το νέο γονίδιο. Η αξιολόγηση της οπτικής λειτουργίας των ασθενών, περιελάβανε δοκιμασίες οπτικής οξύτητας, μικροπεριμετρικές καταγραφές και έλεγχο ευαισθησίας του αμφιβληστροειδούς. Τα αποτελέσματα της μελέτης για 6 μήνες δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The Lancet (2014) και έδειχναν «συνέπεια στην βελτίωση της λειτουργίας των κωνίων και ραβδίων και ξεπεράστηκαν οι όποιες αρνητικές συνέπειες της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς."Δύο ασθενείς ήταν σε θέση να διαβάσουν περισσότερες γραμμές στον οφθαλμικό πίνακα μετά τη θεραπεία. Με την επιτυχία αυτή, το πεδίο εφαρμογής της κλινικής δοκιμής επεκτάθηκε σε 14 επιπλέον ασθενείς σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 1/2. Ο στόχος αυτής της κλινικής δοκιμής είναι να ελεγχθεί τόσο η ασφάλεια της μεθόδου όσο και η αποτελεσματικότητα των 2 διαφορετικών χορηγηθέντων δόσεων του γονιδίου με τον μεταφορέα. Τα τελευταία αποτελέσματα που δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο περιοδικό New England Journal of Medicine (Μάιος 2016), δείχνουν ότι οι αρχικές βελτιώσεις στην οπτική οξύτητα των ασθενών έχουν διατηρηθεί για έως και 4 χρόνια.

Μετά από την επιτυχία του εν λόγω  ακαδημαϊκού ερευνητικού προγράμματος, το 2014 το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης μαζί με το Ίδρυμα Wellcome Trust, ίδρυσαν από κοινού την εταιρία NightstaRx Ltd, μια νέα εταιρεία που προωθεί την γονιδιακή θεραπεία της Χοριοειδεραιμίας, που εδρεύει στα γραφεία της  Wellcome Trust στο Λονδίνο, έχει αναλάβει την αρμοδιότητα να προωθήσει σε όλο τον κόσμο την έγκριση αυτής της γονιδιακής θεραπείας για την Χοριοειδεραιμία από τις αρμόδιες αρχές. Το όνομα της εταιρίας «Nightstar» προέκυψε από περιγραφή ασθενή που συμμετείχε στην κλινική δοκιμή και ο οποίος ανέφερε ότι είναι σε θέση να «δει τα αστέρια τη νύχτα» μετά τη θεραπεία. Το πιο σημαντικό γεγονός, είναι ότι η ίδρυση της εταιρίας Nightstar επέτρεψε την περαιτέρω διεξαγωγή φάσης Ι / ΙΙ των κλινικών δοκιμών σε διεθνή κέντρα εκτός του Ηνωμένου Βασιλείου, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, του Καναδά και της Γερμανίας. Η ομάδα ερευνητών της Οξφόρδης αναπτύσσει την περίοδο αυτή χειρουργικές μεθόδους για την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας της Χοριοειδεραιμίας, σχεδιάζοντας μία κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ που περιλαμβάνει 30 Άγγλους ασθενείς, που είναι σε πρώιμα στάδια της νόσου και η οποία χρηματοδοτείται από το Εθνικό Σύστημα Υγείας της Αγγλίας. Παράλληλα με αυτό, η εταιρία Nightstar δημιουργεί μια κλινική δοκιμή διεθνούς εμβέλειας τη μελέτη «STAR», που διεξάγεται κυρίως στις ΗΠΑ ως φυσική εξέλιξη της βασικής μελέτης «NIGHT», στην οποία έχουν συμμετάσχει μέχρι τώρα πολλά διεθνή κέντρα.

 

13.   Mεταφορά γονιδίων σε οφθαλμό για την ανθρώπινη φυλοσύνδετη ρετινόσχιση (XLRS) (SMAB 2016) Δρ. LisaWeiκαι ο PaulA. Sieving. Εθνικό Ινστιτούτο Όρασης, ΝΙΗ, Besthesda MD ΗΠΑ

 

Η φυλοσύνδετη Ρετινόσχιση (XLRS) είναι μια μονογονιδιακή μορφή νεανικής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και είναι μία από τις πιο κοινές κληρονομικές αιτίες απώλειας όρασης σε νέους άνδρες. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες για  την αντιμετώπιση της νόσου XLRS. Οι ερευνητές αξιολογούν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και βιολογική ανταπόκριση του ενδοϋαλοδικώς χορηγούμενου αδενο- ιού (AAV) που ως βιολογικός μεταφορέας – διαβιβαστής περιέχει ένα ανθρώπινο τροποποιημένο γονίδιο ρετινόσχισης (AAV-RS1) σε άτομα που πάσχουν από XLRS, σε κλινικές δοκιμές που βρίσκονται στην Φάση Ι/ II.

Πρόκειται για μια προοπτική μονοκεντρική, ακάλυπτη, μη ελεγχόμενη, με κλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης στις φάσης Ι/II της κλινικής δοκιμής (ClinicalTrials.gov? NCT02317887). Η μελέτη περιλαμβάνει μια ενδοϋαλοειδική χορήγηση ενός μεταφορέα γονίδιο AAV-RS1, σε ένα σχεδιασμένο πρότυπο τριπλής κλιμάκωσης της χορηγούμενης  δόσης. Οι ασθενείς που συμμετέχουν αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη και περιοδικά για χρονικό διάστημα 18 μηνών. Η μελέτη έχει σχεδιαστεί για να διερευνήσει κατά κύριο λόγο την ασφάλεια και την πιθανή αποτελεσματικότητα της μεθόδου. Η κλινική δοκιμή περιλαμβάνει την οφθαλμική αξιολόγηση των ασθενών, την μικροπεριμετρική εκτίμηση, πλήρους πεδίου ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, οπτική τομογραφία συνοχής, φωτογραφία βυθού, φλουροαγγειογραφία και τις αιματολογικές εξετάσεις. Η εξουδετέρωση των αντισωμάτων για τους αδενοϊούς μεταβιβαστές, καθώς και ο ορολογικός έλεγχος του αντι-RS1 γονιδίου, επίσης μετρούνται.

Μέχρι σήμερα, έχουν διερευνηθεί τρείς διαφορετικές χορηγηθείσες δόσεις (1e9 vector genomes (vg) / eye, 1e10 vg / eye, 1e11 vg / eye) με τρεις συμμετέχοντες ασθενείς ανά ομάδα δόσης. Η θεραπευτική παρέμβαση έγινε σε εκείνον τον οφθαλμό του ασθενή με την χειρότερη, όπου χορηγήθηκε ενδοϋαλοειδικώς ο αδενομεταβιβαστής που περιέχει το ανθρώπινο τροποποιημένο γονίδιο της ρετινόσχισης (AAV-RS1).Οι ηλικίες των εννέα συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή κυμαίνεται από 23-72 έτη. Η μεγαλύτερη περίοδος παρακολούθησης μέχρι σήμερα είναι 9 μήνες μετά την χορήγηση της ένεσης με τον θεραπευτικό παράγοντα AAV-RS1. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι περίπου 10% των συμμετεχόντων έχουν μετρήσιμα προϋπάρχοντά αντισώματα προς τον αδενοϊό μεταβιβαστή . Η κλινική μελέτη σχεδιάζει σε επόμενη περίοδο να συμπεριλάβει και νέους επιπλέον ασθενείς.

 

14.   Hλεκτρονικές Προσθέσεις Aμφιβληστροειδούς (SMAB 2016) Δρ EberhardZrenner, Πανεπιστήμιο Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία 

Υπάρχουν σήμερα τρεις προσεγγίσεις στα ηλεκτρονικά εμφυτεύματα αμφιβληστροειδούς:

επιαμφιβληστροειδική, υποαμφιβληστροειδική και υποχοριοειδική.

Η χρήση ενός ηλεκτρονικού εμφυτεύματος αμφιβληστροειδούς είναι κατάλληλο μόνο για ασθενείς που είναι τυφλοί ή έχουν πρόσληψη φωτός διά γυμνού οφθαλμού γυμνό, το οπτικό νεύρο και τα οπτικά κέντρα του εγκεφάλου πρέπει να είναι άθικτα. Συνήθως είναι κατάλληλα μόνο για προχωρημένα στάδια της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Πρωταρχικός στόχος δεν είναι να κάνει τους ασθενείς να διαβάζουν διαβάζοντας ξανά κ.λπ., αλλά για να τους βοηθήσει στην βελτίωση της κινητικότητας και στον εντοπισμό της θέσης των αντικειμένων, παρέχοντας κάποια οπτικά δεδομένα .

 

Προς το παρόν υπάρχουν δύο διαφορετικοί τύποι εγκεκριμένων- καταχωρημένων ηλεκτρονικών εμφυτευμάτων αμφιβληστροειδή, τα οποία είναι στη διάθεση των ασθενών ως ιατρικές συσκευές και που σε ορισμένες χώρες ήδη χρηματοδοτούνται από την δημόσια ασφάλιση υγείας.

  1. 1.      ΣΥΣΤΗΜΑ ARGUSII(SecondSightMedicalProducts, USA) είναι μια επιαμφιβληστροειδική συσκευή ηλεκτρονικού εμφυτεύματος με εξήντα ηλεκτρόδια παρέχοντας 25 διαγώνιου εύρους οπτικό πεδίο, το οποίο έχει εγκριθεί για τις ευρωπαϊκές και αμερικανικές αγορές. Η εικόνα συλλαμβάνεται από μια βιντεοκάμερα που συνδέεται με ηλεκτρονικά γυαλιά. Η εικόνα αποστέλλεται σε έναν υπολογιστή τσέπης και ανατροφοδοτείται μέσω ενός συστήματος πομπού στο σύστημα των ηλεκτρονικών γυαλιών με την κάμερα και ενός δέκτη που συνδέεται με το βολβό του ματιού. Σχεδόν 200 ασθενείς έχουν ήδη εγχειριστεί σε κέντρα στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, καθώς και σε άλλες χώρες. Η οπτική οξύτητα είναι 20/1.200 στην καλύτερη δυνατή περίπτωση σε χρόνο παρατήρησης μικρότερο των 5 ετών. Κλινικά αποτελέσματα έχουν δημοσιευτεί (Χουμαγιούν )

 

2. Ηλεκτρονικό Αμφιβληστροειδικό Εμφύτευμα Alpha AMS, Reutlingen είναι ένα υπομφιβληστροειδικό εμφύτευμα με 1.500 ηλεκτρόδια και έχει 15 διαγώνιο εύρος πεδίου. Έχει εγκριθεί για την ευρωπαϊκή αγορά. Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 53 ασθενείς, που έγιναν σε επτά περιοχές της Ευρώπης και της Ασίας. Η αρχική έκδοση του ηλεκτρονικού εμφυτεύματος Retina Implant Alpha IMS, είχε περιορισμένο χρόνο επιβίωσης. Μια νέα αναθεωρημένη έκδοση του ηλεκτρονικού εμφυτεύματος Retina Implant η Alpha AMS έχει πρόσφατα εγκριθεί στην αγορά και είναι τώρα διαθέσιμο σε έξι κέντρα στη Γερμανία, καθώς και σε άλλα κέντρα που θα καθοριστούν στη Γαλλία, την Αγγλία και την Ισπανία. Η συσκευή "ηλεκτρονικού κυκλώματος που έχει χαρακτήρα κάμερας" δηλαδή το Alpha AMS εμφυτεύεται ακριβώς κάτω από τον αμφιβληστροειδή στο επίπεδο των εκφυλισμένων φωτοϋποδοχέων, χωρίς εξωτερικά ηλεκτρονικά γυαλιά. Βέλτιστη οπτική οξύτητα που έχει επιτευχθεί μέχρι στιγμής είναι 20/540 στην καλύτερη περίπτωση. Έως σήμερα η περίοδος παρατήρησης είναι έως και 2,5 έτη (Retina Implant Alpha AMS).

Αποτελέσματα από 29 ασθενείς έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί από τους ερευνητές Stingl et al στο περιοδικό Vision Res)

Εμφυτεύματα διαθέσιμα μόνο σε κλινικές μελέτες:

Pixium Vision, Παρίσι: Αυτό είναι ένα ηλεκτρονικό εμφύτευμα του αμφιβληστροειδούς με 150 ηλεκτρόδια και με εξωτερική κάμερα. Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση το Φεβρουάριο του 2016

Bionic Vision, Αυστραλία: Η συσκευή χρησιμοποιεί μια υπο-χοριοειδική προσέγγιση για εμφύτευση. Μέχρι στιγμής, έχουν τρεις ασθενείς υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση: τώρα αναπτύσσεται περαιτέρω από ιδιωτικές εταιρίες με τεχνολογίες βιονικής όρασης.

STS εμφύτευμα, Ιαπωνία: Αυτή η συσκευή χρησιμοποιεί επίσης spra- χοριοειδική προσέγγιση με 49 ηλεκτρόδια. Έως σήμερα, τρεις ασθενείς έχουν μελετηθεί με χρόνο παρατήρησης> 1 έτος.

 

15. Κλινική δοκιμή με Pixium εμφύτευμα αμφιβληστροειδούς (SMAB 2016) Δρ Serge Picaud, Ινστιτούτο Vision, Παρίσι, Γαλλία 

Ο Δρ Picaud αναφέρθηκε για το Ινστιτούτο Vision, που βρίσκεται στο Παρίσι της Γαλλίας όπου με επικεφαλής τον καθηγητή J.-A. Σαχέλ, ασχολείται με ένα καινοτόμο ηλεκτρονικό προσθετικό εμφύτευμα που έχει στόχο την αποκατάσταση της όρασης. Συνεργάζονται με τη γαλλική εταιρεία, Pixium Vision. Η Pixium Vision έχει ξεκινήσει κλινικές δοκιμές με το συστήματος της επι-αμφιβληστροειδικού εμφυτεύματος το IRIS II που αποτελείται από 150 ηλεκτρόδια. Έχει σχεδιαστεί για να είναι δυνατόν να εκφυτεύεται (απομακρύνεται) ώστε να έχει την δυνατότητα αναβάθμισης και το οποίο διαντιδρά με μία ενσωματωμένη έξυπνη κάμερα. Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα συγκρινόμενα με το σύστημα IRIS Ι (49 ηλεκτρόδια), έδειξαν βελτιωμένη αντίληψη για την αναγνώριση αντικειμένων και την ανίχνευση αυτών με το χέρι από το ασθενή. Αυτές οι κλινικές δοκιμές πραγματοποιούνται στην κλινική του καθηγητή Σαχέλ στο Fondation Ophtalmologique Rothschild (Παρίσι, Γαλλία) και στο κέντρο κλινικών δοκιμών εντός του Εθνικού Νοσοκομείου Κέντρο Οφθαλμολογίας του XV-XX (Παρίσι, Γαλλία).

Επιπλέον, η εταιρία Pixium Vision αυτή τη στιγμή αναπτύσσει μια νέα γενιά ασύρματων υποαμφιβληστροειδικών εμφυτευμάτων, PRIMA, σε συνεργασία με την ομάδα του καθηγητή Palanker στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ και του Ινστιτούτου Vision στο Παρίσι. Αυτό το φωτοβολταϊκό εμφύτευμα έχει κατασκευαστεί στη Γαλλία και εντάσσεται σε νέα πρωτόκολλα κλινικών μελετών. Αυτά τα γαλλικά ηλεκτρονικά μικροκυκλώματα, κρίθηκαν ως προς την αξιοπιστία τους σε ex vivo μοντέλα αμφιβληστροειδούς σε τυφλά πειραματόζωα στο Ινστιτούτο Vision. Προ-κλινικές δοκιμές in vivo (εργαστηριακά) είναι σε εξέλιξη σε πειραματόζωα ποντίκια και όχι σε ανθρώπους στο πλαίσιο της προετοιμασίας για την εφαρμογή των πρώτων μελετών σε ανθρώπους.

Παράλληλα, το Ινστιτούτο Vision και η εταιρία Gensight Biologics σε συνεργασία αναπτύσσουν μια οπτογενετική θεραπεία, εκμεταλλευόμενοι ένα είδος μικροβιακής οψίνης ώστε να επανενεργοποιήσουν τον τυφλό αμφιβληστροειδή. Χρησιμοποιώντας με ερυθρά επεξεργασία μικροβιακή οψίνη, που απομονώθηκε από τον Δρ Ed Boyden στο MIT των ΗΠΑ, το Ινστιτούτο Vision έδειξε ζώντα πειραματόζωα ποντίκια μια σταθερή έκφραση στα ChrimsonR-TD-Tomato στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς. Το επίπεδο έκφρασης ήταν επαρκές ώστε να οδηγήσει τα γαγγλιακά κύτταρα σε πολύ υψηλές συχνότητες ενεργοποίησης τους από το φως που βρισκόταν κάτω από το επιτρεπόμενο όριο ασφαλείας της ακτινοβολίας. Για την προετοιμασία των κλινικών δοκιμών, γυαλιά διαμορφώνονται που έχουν την δυνατότητα να στην ομαλοποιήσουν τα επίπεδα φωτός στη σωστή ένταση του φωτός με ένα βιομιμητικό αισθητήρα.Τα αποτελέσματα αυτά ανοίγουν το δρόμο για νέες κλινικές δοκιμές.

Μετάφραση: Ευστράτιος Χατζηχαραλάμπους

Επιμέλεια: Αρετή Ζαννιά

Κατηγορίες Νέων:


Main menu 2