Επιστημονικά Νέα από την ARVO 2017

Επιστημονικά Νέα από την ARVO

(Αμερικανικό Συνέδριο για την Ερευνά στην Όραση και Οφθαλμολογία)

Μάϊος 2017 Βαλτιμόρη.

Α) ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ – ΑΝΑΦΟΡΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΑΝΤΗΣΗ ΤΗΣ ARVO,8 ΜΑΪΟΥ 2017 ΒΑΛΤΙΜΟΡΗ

Η ετήσια συνάντηση του Συνδέσμου για την Έρευνα στην Όραση και Οφθαλμολογία (Association for Research in Vision and Ophthalmology - ARVO) είναι μοναδική στο πεδίο της έρευνας για την οφθαλμολογία. Χιλιάδες ερευνητές από όλο τον κόσμο μαζεύτηκαν στην Βαλτιμόρη για να πληροφορηθούν τις τελευταίες εξελίξεις και να βοηθήσουν στη μελέτη των αιτιών και θεραπειών των παθήσεων του οφθαλμού. Μοιράζονται ιδέες, οικοδομούν συνεργασίες και επεκτείνουν τη σκέψη τους σε δρόμους που οδηγούν σε νέες ιδέες που στη συνέχεια υλοποιούνται στα εργαστήριά τους και στις κλινικές τους μέχρι την επόμενη ετήσια συνάντηση της ARVΟ, όπου ο κύκλος επαναλαμβάνεται. Η φετινή συνάντηση ήταν ιδιαίτερα συναρπαστική, με μεγάλη πρόοδο να αναφέρεται σχετικά με τις παθήσεις του αμφιβληστροειδούς.

Οι πληροφορίες που ακολουθούν θα δώσουν στον αναγνώστη μια εικόνα για μερικούς νέους τομείς εξελίξεων και ανακαλύψεων, που ήταν τα βασικότερα σημεία της συνάντησης ARVO 2017, από τα βλαστοκύτταρα μέχρι τις φαρμακευτικές θεραπείες.

Β) Συνάντηση της Επιστημονικής Ιατρικής Συμβουλευτικής Επιτροπής (SMAB) της διεθνούς ένωσης αμφιβληστροειδούς (Retina International) 8 Μάϊου 2017 Βαλτιμόρη.

Εισαγωγή

Η κα. C. Fasser, Πρόεδρος της Retina International, καλοσόρισε τους επιστήμονες που συμμετείχαν ως ομιλητές και ως παρατηρητές στην συνάντηση της SMAB, που πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο της ARVO, τονίζοντας το αξιόλογο και σημαντικό έργο που επιτελούν στην κλινική έρευνα και στην αναζήτηση νέων θεραπειών για τις κληρονομικές εκφυλιστικές ασθένειες του αμφιβληστροειδούς.

Τις επιστημονικές εργασίες της συνάντησης συντόνισαν οι καθηγητές, Δρ. Eberhard Zrenner (Γερμανία) Πρόεδρος και Δρ. Joe Hollyfield, (ΗΠΑ) Αντιπρόεδρος

Στην συνάντηση της SMAB του 2017, παρουσίασαν τις επιστημονικές τους εργασίες 13 Ερευνητές, ένω τις εργασίες της συνάντησης παρακολούθησαν περίπου 60 Ερευνητές, Βιολόγοι, Οφθαλμίατροι, Γενετιστές κλπ. ως εκπρόσωποι συλλόγων ασθενών και Ερευνητικών Κέντρων από 30 χώρες.

Α) ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

α) Πρόσφατες εξελίξεις για τις κλινικές δοκιμές σχετικές με την RPE65 / LRAT που σχετίζονται με κληρονομική εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς - το πρόγραμμα ρετινοειδή QLT Inc (SMAB 2016)

Δρ Ρόμπερτ Koenekoop, Πανεπιστήμιο McGill, Montreal, Que, Καναδάς

Ο Δρ Koenekoop, δήλωσε ότι συντονίζει αυτό το πρόγραμμα από το 2009 και είναι ενθουσιασμένος που ενημερώνει για την πρόοδο του προγράμματος θεραπείας QLT με ρετινοειδή στη συνεδρίαση της SMAB. Από το 2000 έως και το 2010, έγιναν κλινικές μελέτες σε πειραματόζωα, από τις ομάδες των ερευνητών των Palczewski και Gearhart, στις οποίες σε ποντίκια και σε σκύλους, που είχαν ανεπάρκεια του γονιδίου RPE65 (έπασχαν από LCA) και που έλαβαν θεραπεία με αντικατάσταση του γονιδίου 9 cis στον αμφιβληστροειδή. Τα αποτελέσματα έδειξαν σημαντική λειτουργική και δομική προφύλαξη των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου της βελτίωσης του ΗΑΓ, καθώς και της βελτίωσης της κινητικότητας των ασθενών. Αυτές οι μελέτες ακολουθήθηκαν το 2008 από την χορήγηση δια του στόματος του παράγοντα 9 cis, σε ασθενείς εθελοντές, και την ίδιο έτος, το πρόγραμμα έλαβε έγκριση από την αρμόδια Διεύθυνση Θεραπευτικών Πρϊόντων (TPD) του Υπουργείου Υγείας του Καναδά, ώστε να δοκιμασθεί το υπο διερεύνηση να φάρμακο σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με RPE65 και ανεπάρκεια γονιδίου LRAT. Το υπο διερεύνηση φάρμακο αποδεικνύεται ότι έχει ένα αποδεκτό προφίλ ασφάλειας.

Στο Νοσοκομείο Παίδων του Μόντρεαλ του Πανεπιστημίου McGill, το 2009, δεκατέσσερις ασθενείς που έπασχαν από τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο της πάθησης LCA και το 2010 έως 2012, άλλοι 18 μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο RP (ΜΑ) (σε μια πολυκεντρική μελέτη), ξεκίνησαν να δέχονται θεραπεία QLT στο πλαίσιο μιάς κλινικής μελέτης.Οι ερευνητές έδειξαν ότι παρουσιάστηκε σημαντική βελτίωση στα μεγέθη της γενικής οπτικής λειτουργίας (GVF) , βελτιώσεις στην ETDRS οπτική οξύτητα, καθώς και βελτιώσεις στις fMRI μετρήσεις ,μετρήθηκαν επίσης η δραστηριότητα του οπτικού φλοιού, σε αυτή την μη-ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη. Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίθηκαν στην θεραπεία, ενώ αυτό δεν παρουσιάστηκε σε άλλους ασθενείς. Μαρτυρίες των ασθενών συσχετίζονται με τις βελτιώσεις λειτουργίας των οπτικών παραμέτρων και το καθεστώς ανταπόκρισης τους. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό The Lancet το 2014 και PLoS-one το 2015.

Στη συνέχεια η ερευνητική ομάδα συνεργάστηκε με τους Dr. Peter Humphries και Dr. Paul Kenna στην Ιρλανδία, οι οποίοι με τον Dr Steve Daiger είχαν μόλις ανακαλύψει τον επικρατούν τύπο μετάλλαξης στο γονίδιο RPE65. Μεταφέρθηκαν ασθενείς στο Μόντρεαλ, προκειμένου να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπευτικής μεθόδου χορήγησης του φαρμάκου QLT 091001 για την αντιμετώπιση του αυτοσωμικού επικρατούν τύπου RP (ΜΑ) σε ετεροζυγώτες με μετάλλαξη του γονιδίου RPE65, επεκτείνοντας τον αριθμό των ασθενών με αυτή τη νόσο που συμμετείχαν στην κλινική δοκιμή.

Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη επαναλαμβανόμενης χορηγηθείσας δόσης σε 27 ασθενείς από τη μελέτη φάσης 1β και έχει μόλις ολοκληρωθεί μια μελέτη της φυσικής ιστορίας της νόσου, που συμμετείχαν 59 άτομα συνολικά. Οι ερευνητές είναι σε περίοδο που σχεδιάζουν μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την νόσο του Leber και την Μελαγχρωστική Αμφιβλ/πάθεια σε ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο μεταλλάξεων LRAT και RPE65.

β) Επικαιροποιημένη ενημέρωση σχετικά με την κλινική δοκιμή Novelion (προηγούμενα αναφερόμενη ως QLT) RPE65/LRAT (SMAB 2017).

Dr. Hendrick Scholl - Τμήμα Οφθαλμολογίας, Πανεπιστήμιο της Βασιλείας, Βασιλεία Ελβετία

Αλλαγές στη δομή της επιχείρησης και της διαχείρισης της εταιρείας:

Οι τελευταίοι μήνες έχουν επιφέρει αλλαγές στη δομή της επιχείρησης και της διαχείρισης της εταιρίας QLT Inc, συμπεριλαμβανομένου και της μεταβολής του ονόματος από την «QLT Inc.» σε «Novelion Therapeutics Inc». Αυτή η αλλαγή πραγματοποιήθηκε τον Νοέμβριο του 2016, όταν η εταιρία QLT ολοκλήρωσε την συγχώνευση με την Aegerion Pharmaceuticals, Inc., μια παγκόσμια εταιρεία με έδρα τις ΗΠΑ που ειδικεύεται στην παραγωγή ορφανών φαρμάκων. Ο κ. John Orloff είναι ο νέος Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος και Επικεφαλής του τομέα Έρευνας και Ανάπτυξης. Ο εν λόγω ερευνητής έχει μακρά σταδιοδρομία στην κλινική ανάπτυξη και εμπειρία στα ορφανά φάρμακα και θα υποστηρίξει την ομάδα του προγράμματος zuretinol με επικεφαλής την Lana Janes από το Βανκούβερ του Καναδά.

Κλινικό πρόγραμμα

Με αυτή την μεταβολή στη δομή της εταιρίας, πραγματοποιήθηκε μια ανασκόπηση του σχεδιασμού της μελέτης και της καταγραφής των τελικών αποτελεσμάτων που έχουν διεξαχθεί έως σήμερα προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η πιθανότητα επιτυχίας της μελέτης και πιθανής έγκρισης.

Ως υπενθύμιση, η Novelion έχει αναπτύξει μια ουσία, την οξική ζουρετινόλη «zuretinol acetate» (παλαιότερα γνωστή ως QLT 091001), ως θεραπεία δια στόματος, μέσω χρόνιας αντικατάστασης που απευθύνεται σε ασθενείς με Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (RP) και Συγγενή Αμαύρωση τύπου Leber (LCA), λόγω υποκείμενων μεταλλάξεων στα LRAT και RPE65 γονίδια. Με αυτήν τη μέθοδο, προτείνεται η αντικατάσταση/ συμπλήρωση του ενδογενούς 11-cis ρετινοειδούς στον οπτικό κύκλο. Στο παρελθόν, η εταιρεία έχει πραγματοποιήσει τρεις μελέτες σε ανθρώπους που είχαν αυτές τις μεταλλάξεις – παθήσεις και σήμερα εργάζεται προς την κατεύθυνση της προώθησης στο επόμενο στάδιο της μελέτης του φαρμάκου ως πιθανής θεραπείας.

Για το σκοπό αυτό, η ερευνητική ομάδα της μελέτης εργάστηκε με επιμέλεια για να θέσει τα θεμέλια και τα δομικά στοιχεία σε τέτοια θέση, έτσι ώστε να επιτραπεί η επιτυχή εκκίνηση και η εγγραφή των ανθρώπων στην επόμενη μελέτη της εταιρείας. Ένα στοιχείο περιορισμού του ρυθμού για την έναρξη της μελέτης έχει θέσει τις τελευταίες πινελιές για τα σύνθετα τμήματα της ανάλυσης που συνδέονται για τα εγκεφαλικά κέντρα ανάγνωσης του οπτικού πεδίου. Αυτή η εργασία είναι τώρα ενεργά σε εξέλιξη και εξελίσσεται ικανοποιητικά. Πρόσφατα, πραγματοποιήθηκε συνάντηση με την FDA (Αρχή Έγκρισης Φαρμάκων και Τροφίμων των ΗΠΑ), προκειμένου να αποσαφηνιστούν ορισμένες σημαντικές πτυχές του μελλοντικού σχεδιασμού της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των πρωτογενών και δευτερογενών καταληκτικών ευρημάτων της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων των λειτουργικών αποτελεσμάτων της όρασης, καθώς και του πληθυσμού μελέτης-στόχου, της εκτίμησης της χορηγούμενης δόσης και του σχεδιασμού μελέτης. Η συνάντηση με το FDA ήταν πολύ παραγωγική και σχεδιάζονται οι μελλοντικές ενέργειες για τις επόμενες φάσεις της μελέτης και την έναρξη των κλινικών δοκιμών το 2017.

Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν από τον Δρ Koenekoop τη Δευτέρα στις 8 Μαΐου στη συνεδρίαση της ARVO. Η μελέτη επιβεβαιώνει ότι οι ασθενείς με LCA ή RP λόγω μεταλλάξεων του RPE65 ή LRAT, εμφανίζουν προοδευτικές και σημαντικές μειώσεις στην οπτική οξύτητα και στο οπτικό πεδίο χωρίς θεραπεία, ξεκινώντας από μικρή ηλικία (διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση 4 ετών).

α) LCA RPE65 γονιδιακή θεραπεία, κλινική δοκιμή πρόσφατες εξελίξεις. (SMAB 2015) δρ. William Hauswirth

Η αμφιβληστροειδική γονιδιακή θεραπεία για την συγγενή αμαύρωση Leber (LCA), μία αυτοσωμική υπολειπόμενη παιδική τυφλότητα, έχει γίνει ευρέως γνωστή και θεωρείται ως ασφαλής και αποτελεσματική. Τρία χρόνια μετά τη θεραπεία, διατηρήθηκε η οπτική βελτίωση, αλλά ο ρυθμός απώλειας των φωτοϋποδοχέων στους θεραπευμένους αμφιβληστροειδείς παρέμεινε η ίδια με εκείνη στους μη θεραπευμένους. Οι ερευνητές μπορούν να περιγράψουν για 4-6 έτη συνεχή επεξεργασία δεδομένων από τρεις θεραπευμένους ασθενείς, ο καθένας εκ των οποίων είχε σημαντικά οφέλη στην οπτική λειτουργία κατά την θεραπεία. Τοπογραφικοί χάρτες της οπτικής ευαισθησίας σε θεραπευμένες περιοχές του αμφιβληστροειδή, σχεδόν έξι χρόνια μετά τη θεραπεία για δύο ασθενείς και τέσσερα και μισό χρόνια μετά τη θεραπεία για τον τρίτο, δείχνουν προοδευτική μείωση στους τομείς της βελτίωσης της όρασης. Ωστόσο, σε αυτό το προχωρημένο στάδιο, η οπτική ευαισθησία εξακολουθεί να είναι σημαντικά καλύτερη από τα βασικά δεδομένα/ενδείξεις των πρώτων ετών κατά την θεραπεία. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η θεραπεία βρίσκεται στο στρατηγικό στάδιο της πρότασης για επέκταση στην βελτίωση της όρασης για περίοδο μεγαλύτερη των 4-6 ετών.

β) Επικαιροποίηση δεδομένων σχετικά με την Κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας RPE65 Spark (SMAB 2017)

Δρ. Katherine High, Συνιδρυτής, Πρόεδρος και Διευθύνων Επιστημονικός Υπεύθυνος, της εταιρίας Spark Therapeutics, Philadelphia, ΗΠΑ

Η Katherine A. High, MD παρουσίασε μια επισκόπηση των αποτελεσμάτων της φάσης 3 της κλινικής δοκιμής της ερευνήτριας εταιρείας «For etigene neparvovec», που αξιοποιεί ως όχημα – μεταφορέα έναν αδενοϊό (AAV), που εκφράζεται στην μετάλλαξη RPE65. Αυτή η μελέτη είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή στη γονιδιακή θεραπεία μιας γενετικής νόσου. Η κλινική δοκιμή περιελάμβανε ασθενείς συμμετέχοντες με επιβεβαιωμένη γενετική διάγνωση μεταλλάξεων σε RPE65.

Οι συμμετέχοντες που πληρούσαν όλα τα κριτήρια εγγραφής στην μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να ενταχθούν είτε στην ομάδα παρέμβασης/θεραπείας (σύνολο 20), όπου υποβλήθηκαν σε διαδοχική αμφίπλευρη ένεση του μεταφορέα AAV και στους δύο οφθαλμούς ή σε μια ομάδα ελέγχου (σύνολο 9),οπου ολοκλήρωσαν την ίδια σειρά αξιολογήσεων κατά την έναρξη, σε περιόδους μετά από 30 ημέρες, 90 ημέρες, 180 ημέρες και 365 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, αλλά χωρίς να έχουν δεχθεί με ένεση τον μεταφορέα AAV με την γονιδιακή θεραπεία. Αυτοί που στην ομάδα ελέγχου είχαν τη δυνατότητα, κατά τη λήξη της δοκιμής ενός έτους, να περάσουν και να λάβουν διαδοχικές, αμφίπλευρες ενέσεις και στα δύο μάτια.

Τα τελικά σημεία της δοκιμής, ήταν η σύγκριση μεταξύ των μελών της ομάδος παρέμβασης και της ομάδος ελέγχου σε μια σειρά τελικών χρονικών σημείων σε περίοδο ενός έτους. Τα προκαθορισμένα τελικά σημεία περιελάμβαναν το πρωταρχικό τελικό σημείο, το οποίο ήταν η μεταβολή στη χαμηλότερη στάθμη φωτός, στην οποία οι ασθενείς μπορούσαν να περάσουν μια δοκιμασία κινητικότητας σε πολλαπλά επίπεδαφωτισμού (MLMT) σε ένα έτος, συγκρινόμενα με το χαμηλότερο επίπεδο φωτός διέλευσης στην αρχική κατάσταση ελέγχου των δύο οφθαλμών και τρία δευτερεύοντα τελικά σημεία: μεταβολή της ευαισθησίας φωτός πλήρους πεδίου από την αρχική τιμή σε ένα έτος., αλλαγή στις επιδόσεις σε MLMT χρησιμοποιώντας μόνο τον ένα οφθαλμό, και της οπτικής οξύτητας. Πρόσθετα προκαθορισμένα τελικά σημεία περιελάμβαναν ελέγχους οπτικού πεδίου τύπου Goldmann και Humphrey, την ευαισθησία αντίθεσης και μια λειτουργική αξιολόγηση της όρασης βασισμένη στην κίνηση σε χώρους κοινότητας με την υποστήριξη ενός ειδικού προσανατολισμού και κινητικότητας.

Για το πρωταρχικό τελικό σημείο, οι συμμετέχοντες στην ομάδα επέμβασης (χορήγησης φαρμάκου) βελτιώθηκαν κατά 1,8 επίπεδα φωτός στη δοκιμασία MLMT(κινητικότητα), ενώ οι τα άλλα άτομα στην ομάδα ελέγχου βελτιώθηκαν κατά 0,2 επίπεδα φωτός με τιμή στατιστικής σημαντικότητας 0,0013. Δεκατρείς από τους 20 συμμετέχοντες στην ομάδα παρέμβασης (65%) ήταν ικανοί να περάσουν την δοκιμασία MLMT, με φωτισμό 1 lux, το χαμηλότερο επίπεδο φωτισμού που δοκιμάστηκε, για χρονική περίοδο μετά από ενός έτος, ενώ κανένας από τους συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου δεν το κατάφερε. Για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, η μέση ευαισθησία του φωτός πλήρους πεδίου στην ομάδα παρέμβασης βελτιώθηκε περίπου 100 φορές, ενώ υπήρξε μικρή έως καμία αλλαγή στην ομάδα ελέγχου (p = 0,0004), και τα αποτελέσματα της αξιολόγησης δοκιμασίας MLMΤ με έναν οφθαλμό, έδωσε παρόμοια διμερή αποτελέσματα( όπως στο πρωτεύον τελικό σημείο). Η οπτική οξύτητα παρουσίασε μια τάση βελτίωσης στην ομάδα παρέμβασης (βελτίωση με 8 γράμματα με την καλύτερη διόρθωση της οπτικής οξύτητας) έναντι της ομάδας ελέγχου (βελτίωση κατά 1,6 γράμματα), αλλά αυτό δεν έφθασε σε επίπεδα αυξημένης στατιστικής σημαντικότητας (p = 0,27). Τα οπτικά πεδία τύπου Goldmann με τη χρήση του ερεθίσματος δοκιμής III4e, βελτιώθηκαν από 332 συνολικά βαθμούς στο αρχικό στάδιο έως 673 βαθμούς κατά μέσο όρο στο τέλος της χρονικής περιόδου ενός έτους, στην ομάδα παρέμβασης, ενώ τα οπτικά πεδία στην ομάδα ελέγχου μειώθηκαν (από τον μέσο όρο των 427 σε 398 άθροισμα συνολικών βαθμών) κατά την ίδια χρονική περίοδο.

Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ΣΑΕ) που σχετίζονται με την «voretigene neparvovec» ή επιβλαβείς ανοσολογικές αντιδράσεις. Τα περισσότερα οφθαλμικά επεισόδια ήταν ήπιας σοβαρότητας, με τα πλέον κοινά οφθαλμικά επεισόδια να είναι η παροδική ήπια φλεγμονή του οφθαλμού, η παροδική αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, ο καταρράκτης και τα ενδοεγχειρητικά δάκρυα του αμφιβληστροειδούς. Η Spark Therapeutics έχει επωφεληθεί από την διαδικασία έγκρισης καινοτόμων θεραπειών του FDA, για να καταθέσει μια κυλιόμενη πρόταση στην επιτροπή Αιτημάτων Βιολογικών Αδειών (BLA) της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Η Spark σκοπεύει επίσης να υποβάλει αίτηση στην επιτροπή Χορήγησης Άδειας Κυκλοφορίας για την αγορά, στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων.

α) Το πρόγραμμα DRUGSFORD (SMAB 2016)

Δρ François Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο του Tübingen, Tuebingen, Γερμανία - για την κοινοπραξία DRUGSFORD

Το χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση DRUGSFORD (www.drugsford.eu), στοχεύει στην παραγωγή νέων φαρμάκων για τη θεραπεία των κληρονομικών εκφυλιστικών παθήσεων του αμφιβληστροειδούς (RD). Για να ξεπεραστεί το πρόβλημα της γενετικής ετερογένειας των διαφόρων τύπων RD, το πρόγραμμα DRUGSFORD επικεντρώνεται στην σηματοδότηση των cGMP ως θεραπευτικός στόχος και αναπτύσσει νέα ανάλογα μοντέλα cGMP ως θεραπευτικούς παράγοντες. Για την αποτελεσματική διοχέτευση των θεραπευτικών παραγόντων ξεπερνώντας τους φραγμούς που εγείρονται σε επίπεδο αιμοφόρων αγγείων στον αμφιβληστροειδή, οι cGMP ενσωματώνονται σε ένα καινοτόμο λιποσωμικό μεταφορέα – διαβιβαστή μεταφοράς θεραπευτικών παραγόντων, έτσι ώστε να μπορεί να εισέλθει στα κύτταρα φωτοϋποδοχείς και ασκήσουν την ευεργετική τους δράση.

Η κοινοπραξία DRUGSFORD οικοδομήθηκε γύρω από δύο άξονες βιομηχανικούς και ακαδημαϊκούς εταίρους. Η εταιρεία BIOLOG (Βρέμη, Γερμανία) κυριαρχεί παγκοσμίως στην παραγωγή νουκλεοτιδίκών ανάλογων που μπορούν να στοχεύσουν και να τροποποιήσουν cGMP-θεραπευτικούς παράγοντες. Οι ενώσεις – τα στοιχεία που παρήγαγε η BIOLOG's, είναι ενσωματωμένα σε μεταφορέα λιποσωμικού φάρμακο που αναπτύχθηκε αρχικά από την εταιρεία-BBB στο Leiden, της Ολλανδίας. Οι καινοτόμες αυτές ενώσεις και τα λιποσωμικά σκευάσματα, δοκιμάστηκαν με κλιμακωτό τρόπο σε τρία διαφορετικά συστήματα αυξανόμενης πολυπλοκότητας, αρχικάεργαστηριακά(in vitro) σε κυτταρικές καλλιέργειες φωτοϋποδοχέων- (Dr. V. Marigo, Πανεπιστήμιο της Μόντενα, Ιταλία), σε οργανοτυπικές καλλιέργειες εμφυτευμάτων αμφιβληστροειδούς (Dr. Ρ Ekström, Πανεπιστήμιο του Lund, Σουηδία), και, τέλος, σε πειραματική διάσταση (in vivo) σε διάφορα RD μοντέλα πειραματόζωων (Dr. F. Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο του Tübingen, Γερμανία).

Σήμερα, στο τέταρτο έτος εργασιών του προγράμματος DRUGSFORD, έχουν δημιουργηθεί πάνω από 250 νέα ανάλογα κυκλικών νουκλεοτιδίων. Περισσότερα από 180 από αυτά τα στοιχεία ελέγχθηκαν σε κλινικές δοκιμές ελεύθερων κυττάρων, 35 ενώσεις δοκιμάστηκαν σε κυτταροκαλλιέργειες φωτοϋποδοχέων, 13 ελέγχθηκαν σε μοσχεύματα του αμφιβληστροειδούς, και 5 δοκιμάστηκαν σε πειραματόζωα RD1 ποντίκια. Διαμορφώθηκε μια λιποσωμική ένωση - LP-DF003 –η οποία οδήγησε σε σημαντικό βαθμό διάσωσης των φωτοϋποδοχέων κυττάρων σε RD1, RD2, και RD10 πειραματόζωα ποντίκια. Είναι σημαντικό ότι, στα RD2 και RD10 μοντέλα ποντικιών, που πάσχουν από εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβλ/δή και που έχουν μεταλλάξεις σε δύο διαφορετικά γονίδια (Prph2, Pde6b, αντίστοιχα.), η μορφολογική διάσωση των κυττάρων οδήγησε επίσης σε μια ιδιαίτερα σημαντική βελτίωση της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς, όπως αξιολογήθηκε σε μετρήσεις ΗΑΓ (ERG).Κατά συνέπεια, η κοινοπραξία Drugsford, έχει επιλέξει την LP-DF003 ένωση, ως την πρωταρχική που πρέπει να αναπτυχθεί και να μελετηθεί με νέες κλινικές δοκιμές.

Η ένωση LP-DF003 έλαβε αναγνώριση υπό το καθεστώς ορφανού φαρμάκου από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA: EU / 3/15/1462) και η κοινοπραξία έχει καταθέσει αντίστοιχη αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, όπου αυτά βρίσκονται σε περαιτέρω στάδια επεξεργασίας. Η κοινοπραξία αξιοποιώντας πλήρως τους κανονισμούς σχετικά με τα Ορφανά Φάρμακα, έχει αναπτύξει μια στρατηγική για διενέργεια κλινικών δοκιμών και ελέγχων, που μπορεί ενδεχομένως να επιτύχει την έγκριση του φαρμάκου σε 8-9 ετών χρονικό διάστημα.

Για τον καθορισμό ποιοτικότερης κατασκευής των GMP στοιχείων και των LP-DF003 ενώσεων , η κοινοπραξία DRUGSFORD συμπεριέλαβε πρόσφατα μια νέα εταιρία από την Σουηδία ως νέο συνεργάτη. Παράλληλα με την παραγωγή GMP προϊόντων, η DRUGSFORD ακολουθεί ένα πρόγραμμα τοξικολογικών δοκιμών που δεν έχει εντοπίσει μέχρι στιγμής πιθανά ζητήματα ασφάλειας. Η τοξικολογική αξιολόγηση θα συνεχιστεί σε ένα μοντέλο πειραματόζωο τύπου πιθήκου (μη-ανθρώπινοι πρωτεύοντες οργανισμοί) η οποία θα ξεκινήσει άμεσα .

Συμπερασματικά, η DRUGSFORD έχει ταυτοποιήσει τα cGMP προϊόντα – στοιχεία ως ένα νέο κοινό στόχο για τη θεραπεία των παθήσεων RD. Έχει παράγει νέες καινοτόμες ενώσεις με υψηλού επιπέδου στοχευμένες και εξειδικευμένες ιδιότητες και έχει αναπτύξει την τεχνολογία χορήγησης φαρμάκων για την αποτελεσματική διοχέτευση αυτών σε κύτταρα φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς. Η DRUGSFORD έχει αποκτήσει το καθεστώς του Ορφανού Φαρμάκου για τα στοιχεία και τις ενώσεις αυτές και έχει ως στόχο να επωφεληθεί πλήρως των αντίστοιχων κανονισμών για να προωθήσει γρήγορα νέες κλινικές δοκιμές.

Για περισσότερες πληροφορίες ανατρέξτε στο:

- DRUGSFORD ιστοσελίδα: www.drugsford.eu

Χαρακτηρισμό τους ως ορφανά: EU / 3/15/1462, πρβλ . Www.ema.europa.eu

β). Το πρόγραμμα DRUGSFORD εξελίσσεται στην φαρμακευτική εταιρία «Mireca», αναπτύσσοντας νέα Κλινική Δοκιμή (SMAB 2017).

Δρ. François Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο Tübingen, Tuebingen, Γερμανία για την φαρμακευτική εταιρία MIRECA

Το χρηματοδοτούμενο από την Ευρωπαϊκή Ένωση πρόγραμμα DRUGSFORD (www.drugsford.eu) διήρκεσε από τον Σεπτέμβριο 2012 έως τον Αύγουστο του 2016 και αποσκοπούσε στην παραγωγή νέων φαρμάκων για τη θεραπεία των κληρονομικών παθήσεων του αμφιβληστροειδούς (RD). Για να ξεπεραστεί το πρόβλημα της γενετικής ετερογένειας στην RD, το πρόγραμμα DRUGSFORD επικεντρώθηκε στη σηματοδότηση του cGMP ως θεραπευτικό στόχο και ανέπτυξε νέα καινοτόμα ανάλογα cGMP ως θεραπευτικούς παράγοντες. Για να επιτευχθεί η αποτελεσματική διοχέτευση μέσω των φραγμών της αγγειακής ροής αίματος στον αμφιβληστροειδή, τα τεχνητά ανάλογα cGMP ενθυλακώθηκαν σε ένα καινοτόμο μεταφορέα διοχέτευσης λιποσωμικού φαρμάκου, έτσι ώστε να μπορούν να φθάσουν στα κύτταρα φωτοϋποδοχέων και να ασκήσουν το ευεργετικό τους αποτέλεσμα.

Η κοινοπραξία DRUGSFORD, χτίστηκε γύρω από τρεις βιομηχανικούς και τρεις ακαδημαϊκούς εταίρους, που προέρχονται από τέσσερις διαφορετικές χώρες. Η εταιρεία BIOLOG (Βρέμη, Γερμανία), είναι ο παγκόσμιος ηγέτης στην παραγωγή ανάλογων νουκλεοτιδίων που μπορούν να στοχεύσουν και να τροποποιήσουν τα σηματοδότούμενα cGMP. Οι φαρμακευτικές ουσίες – ενώσεις BIOLOG ενθυλακώθηκαν σε ένα καινοτόμο μεταφορέα διοχέτευσης λιποσωμικού φαρμάκου, το οποίο διαμορφώθηκε από την εταιρεία 2-BBB (Leiden, Ολλανδία). Οι νέες ενώσεις και τα λιποσωμικά σκευάσματα τους, δοκιμάστηκαν με ένα βαθμιδωτό τρόπο σε τρία διαφορετικά συστήματα αυξανόμενης πολυπλοκότητας, αρχικά εργαστηριακά (in vitro) σε κυτταρικές καλλιέργειες φωτοϋποδοχέα (V.Marigo, Πανεπιστήμιο της Μόντενα, Ιταλία), στη συνέχεια, σε οργανοτυπικές καλλιέργειες εκφυτευμάτων αμφιβληστροειδούς (P Ekström, Πανεπιστήμιο του Lund, Σουηδία), και, τελικά, in νίνο σε διάφορα μοντέλα πειραματόζωων, που έπασχαν από διάφορους τύπους παθήσεων του αμφιβλ/δή (F. Paquet-Durand, Πανεπιστήμιο του Tübingen, Γερμανία). Τέλος, η εταιρία η SP Process Development (σήμερα RISE Process Development), καθιέρωσε την παραγωγή μίας καλής τεχνικής παρασκευής- κατασκευής (GMP) για το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό (API).

Μετά από τέσσερα χρόνια έργου, το DRUGSFORD παρήγαγε πάνω από 250 νέα ανάλογα κυκλικά νουκλεοτίδια. Περισσότερα από 180 από αυτά ελέγχθηκαν σε δοκιμασίες άνευ κυττάρου, τα 35 ελέγχθηκαν σε κυτταρικές καλλιέργειες φωτοϋποδοχέα, οι 16 ενώσεις δοκιμάστηκαν σε εκφυτεύματα αμφιβληστροειδούς, και οι 5 ελέγχθηκαν in νίνο στον πειραματόζωα RD1 ποντίκια. Ένα σκεύασμα λιποσωμικών ενώσεων - LP-DF003 - ,έδωσε αποτελέσματα σημαντικής διάσωσης κυττάρων φωτοϋποδοχέων σε ποντίκια RD1, RD2, RD10, και cpfl1. Είναι σημαντικό, στα μοντέλα RD2 και RD10 όπου μεταφέρουν μεταλλάξεις σε 2 διαφορετικά γονίδια, που οδηγούν σε παθήσεις RD (Prph2, Pde6b, resp.), η μορφολογική διάσωση οδήγησε επίσης σε μια ιδιαίτερα σημαντική βελτίωση της λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς, όπως αξιολογήθηκε σε καταγραφές δοκιμασιών με ΗΑΓ( ERG). Κατά συνέπεια, η κοινοπραξία επέλεξε τον τύπο LP-DF003 ως τον πρώτο οδηγό –μοντέλο που θα αναπτυχθεί στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών.

Στον τύπο LP-DF003 χορηγήθηκε καθεστώς ορφανών φαρμάκων από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA, EU/3/15/1462) και η κοινοπραξία έχει καταθέσει τρεις διαφορετικές αιτήσεις διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας για το API και άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές. Το πρόγραμμα DRUGSFORD επίσης ολοκλήρωσε ένα πρόγραμμα τοξικολογικής εξέτασης, το οποίο δεν ανίχνευσε μέχρι στιγμής κανένα ζήτημα ασφάλειας, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης τοξικότητας και φαρμακοδυναμικής μελέτης σε πρωτεύοντες οργανισμούς (πιθήκους). Στη συνέχεια, το DRUGSFORD ανέπτυξε ένα πρόγραμμα κλινικών δοκιμών, το οποίο εξετάστηκε θετικά από την EMA (διαδικασία υποστήριξης πρωτοκόλλου) και αυτό μπορεί να επιτρέψει την είσοδο στην αγορά σε 8-10 χρόνια από σήμερα.

Για να προωθήσουν την κλινική ανάπτυξη του LP.DF003 και την ενδεχόμενη εμπορευματοποίησή του, οι συνεργάτες του DRUGSFORD ίδρυσαν από κοινού τη νέα εταιρεία Mireca Medicines GmbH τον Απρίλιο του 2017. Η Mireca έχει συσταθεί στο Tübingen, Γερμανία και επί του παρόντος εργάζεται για ένα δομημένο επιχειρηματικό και χρηματοοικονομικό αναπτυξιακό σχέδιο δράσης. Ο πρώτος γύρος χρηματοδότησης αναμένεται να ολοκληρωθεί πριν από το τέλος του 2017. Συνοπτικά, το εξαιρετικά επιτυχημένο προκλινικό πρόγραμμα DRUGSFORD, έχει πλέον μετατραπεί σε εμπορική προσπάθεια Mireca Medicines, ώστε να προχωρήσει γρήγορα στις κλινικές δοκιμές.

Για περισσότερες πληροφορίες, ανατρέξτε στα:

- Ιστοσελίδα του DRUGSFORD: www.drugsford.eu

- Mireca Medicines GmbH: www.mireca.eu

α) Χοριοειδεραιμία: NightstaRx κλινική δοκιμασία (SMAB 2016)

Δρ RobertMacLaren, Πανεπιστήμιο Οξφόρδης, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο

Η Χοριοειδεραιμία είναι μια φυλοσύνδετη υπολειπόμενη νόσος της όρασης που προσβάλλει κυρίως άνδρες μέσα στην μια οικογένεια.Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο CHM οδηγούν σε προοδευτική απώλεια της όρασης που οφείλεται στον εκφυλισμό του μελαγχρώου επιθηλίου, η οποία καταστρέφει τα χοριοειδο-τριχοειδικά αιμοφόρα αγγεία και των φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Ο επιπολασμός της νόσου υπολογίζεται σε 1: 50.000.

Το πρόγραμμα γονιδιακής θεραπείας της Χοριοειδεραιμίας του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, διεξάγεται με επικεφαλή τον καθηγητή Robert MacLaren και χρηματοδοτείται από το Υπουργείο Υγείας του Ηνωμένου Βασιλείου και το ίδρυμα Wellcome Trust. Η κλινική δοκιμασία στηρίζεται στα βασικά επιτεύγματα του καθηγητή Miguel Seabra, ο οποίος αποσαφήνισε τη λειτουργία της πρωτεΐνης της νόσου της Χοριοειδεραιμίας (REP 1) και ο οποίος είναι επίσης ένας από τους συνεργαζόμενους ερευνητές στην εν λόγω κλινική μελέτη. Είναι μια κλινική δοκιμή που βασίζεται στην διαδικασίας της γονιδιακής θεραπείας η οποία συνίσταται στην αντικατάσταση του ελαττωματικού γονιδίου CHM του ασθενούς με ένα κανονικό/φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου με την δυνατότητα να διακόψει ή να επιβραδύνει την εξέλιξης της Χοριοειδεραιμίας. Η γονιδιακή θεραπεία αυτή χρησιμοποιεί ένα αδενο-συσχετιζόμενο ιό (AAV) ως μεταφορέα - διαβιβαστή για να διοχετεύσει το γονίδιο αντικατάστασης στον οφθαλμό και ειδικότερα στα κύτταρα του μελαχρώου επιθηλίου . Η τεχνική διαδικασία εφαρμογής της μεθόδου συνίσταται, στην έγχυση του γονιδίου σε ένα μικρό ποσό υγρού, μετά την μερική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς στην κεντρική περιοχή αυτού που ονομάζεται ονομάζεται βοθρίο. Στην αρχική φάση της κλινικής δοκιμής, έξι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το νέο γονίδιο. Η αξιολόγηση της οπτικής λειτουργίας των ασθενών, περιελάβανε δοκιμασίες οπτικής οξύτητας, μικροπεριμετρικές καταγραφές και έλεγχο ευαισθησίας του αμφιβληστροειδούς. Τα αποτελέσματα της μελέτης για 6 μήνες δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The Lancet (2014) και έδειχναν «συνέπεια στην βελτίωση της λειτουργίας των κωνίων και ραβδίων και ξεπεράστηκαν οι όποιες αρνητικές συνέπειες της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς."Δύο ασθενείς ήταν σε θέση να διαβάσουν περισσότερες γραμμές στον οφθαλμικό πίνακα μετά τη θεραπεία. Με την επιτυχία αυτή, το πεδίο εφαρμογής της κλινικής δοκιμής επεκτάθηκε σε 14 επιπλέον ασθενείς σε μια κλινική δοκιμή Φάσης 1/2. Ο στόχος αυτής της κλινικής δοκιμής είναι να ελεγχθεί τόσο η ασφάλεια της μεθόδου όσο και η αποτελεσματικότητα των 2 διαφορετικών χορηγηθέντων δόσεων του γονιδίου με τον μεταφορέα. Τα τελευταία αποτελέσματα που δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο περιοδικό New England Journal of Medicine (Μάιος 2016), δείχνουν ότι οι αρχικές βελτιώσεις στην οπτική οξύτητα των ασθενών έχουν διατηρηθεί για έως και 4 χρόνια.

Μετά από την επιτυχία του εν λόγω ακαδημαϊκού ερευνητικού προγράμματος, το 2014 το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης μαζί με το Ίδρυμα Wellcome Trust, ίδρυσαν από κοινού την εταιρία NightstaRx Ltd, μια νέα εταιρεία που προωθεί την γονιδιακή θεραπεία της Χοριοειδεραιμίας, που εδρεύει στα γραφεία της Wellcome Trust στο Λονδίνο, έχει αναλάβει την αρμοδιότητα να προωθήσει σε όλο τον κόσμο την έγκριση αυτής της γονιδιακής θεραπείας για την Χοριοειδεραιμία από τις αρμόδιες αρχές. Το όνομα της εταιρίας «Nightstar» προέκυψε από περιγραφή ασθενή που συμμετείχε στην κλινική δοκιμή και ο οποίος ανέφερε ότι είναι σε θέση να «δει τα αστέρια τη νύχτα» μετά τη θεραπεία. Το πιο σημαντικό γεγονός, είναι ότι η ίδρυση της εταιρίας Nightstar επέτρεψε την περαιτέρω διεξαγωγή φάσης Ι/ΙΙ των κλινικών δοκιμών σε διεθνή κέντρα εκτός του Ηνωμένου Βασιλείου, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, του Καναδά και της Γερμανίας. Η ομάδα ερευνητών της Οξφόρδης αναπτύσσει την περίοδο αυτή χειρουργικές μεθόδους για την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας της Χοριοειδεραιμίας, σχεδιάζοντας μία κλινική δοκιμή Φάσης ΙΙ που περιλαμβάνει 30 Άγγλους ασθενείς, που είναι σε πρώιμα στάδια της νόσου και η οποία χρηματοδοτείται από το Εθνικό Σύστημα Υγείας της Αγγλίας. Παράλληλα με αυτό, η εταιρία Nightstar δημιουργεί μια κλινική δοκιμή διεθνούς εμβέλειας τη μελέτη «STAR», που διεξάγεται κυρίως στις ΗΠΑ ως φυσική εξέλιξη της βασικής μελέτης «NIGHT», στην οποία έχουν συμμετάσχει μέχρι τώρα πολλά διεθνή κέντρα.

β) Πρόσφατη ενημέρωση σχετικά με τη γονιδιακή θεραπεία της χοριοειδεραιμίας και την Φιλοσύνδετης Μελαγχρωστικής Αμφιβλ/πάθειας (X-Linked RP). (SMAB 2017)

Δρ. Robert MacLaren Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, Οξφόρδη, Ηνωμένο Βασίλειο.

Στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης οι επιστήμονες συντονίζουν επί του παρόντος δύο κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας για παθήσεις αμφιβληστροειδούς. Μια μελέτη Φάσης 2 που χρηματοδοτείται από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης διερευνά τη γονιδιακή θεραπεία στη χοριοειδεραιμία σε ασθενείς πρώιμου σταδίου και είναι μια συνεργασία μεταξύ του νοσοκομείου Moorfields Eye και του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης. Μέχρι στιγμής, 18 ασθενείς έχουν συμμετάσχει στη μελέτη και έχουν υποβληθεί σε επιτυχημένη χειρουργική επέμβαση γονιδιακής θεραπείας. Αυτό συμπληρώνει την διερεύνηση των κλινικών δοκιμών της γονιδιακής θεραπείας για την χοριοειδεραιμία, που συνδέονται σε ερευνητικό επίπεδο με την Οξφόρδη, οι οποίες κατ’επέκτασην διεξάγονται στο Πανεπιστήμιο της Αλμπέρτα στο Έντμοντον, στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tübingen της Γερμανίας και στο Ινστιτούτο Bascom Palmer Eye στο Μαϊάμι. Η εταιρία Nightstarx Ltd σχεδιάζει επίσης περαιτέρω κλινικές δοκιμές που είναι διεθνείς και ανεξάρτητες από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης.

Τον Μάρτιο του2017, οι επιστήμονες επίσης ξεκίνησαν γονιδιακή θεραπεία για την Φιλοσύνδετη Μελαγχρωστική Αμφιβλ/πάθεια (x-linked RP)που προκλήθηκαν από μεταλλάξεις στο γονίδιο RPGR. Η κλινική δοκιμή χρηματοδοτείται από την εταιρία NightstarX Ltd, χρησιμοποιώντας τεχνολογία γονιδιακής θεραπείας που αναπτύχθηκε στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Το έργο χρηματοδοτήθηκε αρχικά από το Συμβούλιο Ιατρικών Ερευνών (Αγγλία) και με επικεφαλής τον καθηγητή Prof Dominic Fischer, ο οποίος βρίσκεται τώρα στο Tübingen. Η επιστήμη πίσω από τη κλινική δοκιμή περιλαμβάνει έναν σύνθετο αλγόριθμο βελτιστοποίησης κωνίων που παρέχει σταθερή πρωτεΐνη RPGR και έχει ξεπεράσει πολλά από τα προβλήματα των εξαλείψεων και της συνδετικότητας, όταν χρησιμοποιούν την αλληλουχία «άγριου τύπου» σε διαβιβαστές ιούς ΑΑν (Fischer κ.ά., Mol Therapy 2017). Αυτή η πρώτη κλινική δοκιμή σε άνθρωπο, επιτυγχάνει την διοχέτευση της πλήρους πρωτεΐνη RPGR «άγριου τύπου», η οποία την διακρίνει από άλλες κλινικές μελέτες, στις οποίες έχει προταθεί η χρήση σταθεροποιημένων RPGR που περιέχουν τυχαίες εξαλείψεις. Αρκετοί ασθενείς έχουν υποβληθεί τώρα σε απλή χειρουργική επέμβαση γονιδιακής θεραπείας στην Οξφόρδη. Οποιοσδήποτε άλλος φορέας επιθυμεί να συμμετάσχει στην επόμενη φάση της δοκιμής, πρέπει να επικοινωνήσει με το Nightstar μέσω των γραφείων του Λονδίνου ή της Βοστώνης.

α) Πρόσφατα δεδομένα για την κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας για την αχρωματοψία τύπου CNG3B (SMAB 2016)

Δρ DominikFischer, Πανεπιστήμιο Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία

Η κλινική δοκιμή για την γονιδιακή θεραπεία της αχρωματοψίας τύπου CNGA3 είναι η πρώτη οφθαλμική γονιδιακή θεραπεία, που χρησιμοποιεί αδενοϊό τύπου rAAV8 και η οποία εγκρίθηκε μετά από εκτεταμένη προ-κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε από ερευνητές μέλη της κοινοπραξίας RD-CURE. Σε αυτή την συνεργασία συμμετέχουν η ομάδα του Δρ. Martin Biel στο Μόναχο, ο οποίος κατασκεύασε το μοντέλο πειραματόζωου ποντικιού knock-out το 1999, αρκετές ομάδες ερευνητών στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tubingen (δρ. Wissinger, Kohl, Seeliger, Zrenner, Paquet-Durand, Peters, Ueffing και Fischer) και ο Δρ Stephen Tsang στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια των ΗΠΑ. Η κοινοπραξία έχει ως στόχο να φέρει την μελέτη της γονιδιακής θεραπείας για τις μεταλλάξεις CNGA3 και PDE6A σε επίπεδο κλινικών μελετών φάσης Ι .Χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα Tistou και Charlotte Kerstan και συμβουλευτικά υποστηρίζεται από τους Drs. Molday, Hamel, Humphries, Wijnholds και Bennett.

Το 2014, οι ερευνητές ξεκίνησαν τις μελέτες ΝΗΡ μετά από τις επιτυχημένες σε ευρήματα μελέτες σε πειραματόζωα ποντίκια knockout χρησιμοποιώντας ως διαβιβαστές αδενοϊούς τύπου rAAV8.hCNGA3. Σε μελέτη 90 ημερών με υπομφιβληστροειδική δόση από 1x10¹¹ή 1x10¹² γονιδιακού μεταφορέα (VG), δεν έδειξε μεταβολές σε μη αξιολογήσιμα στοιχεία. Συγκεκριμένα, δεν παρουσιάστηκαν εκφυλιστικές, φλεγμονώδεις ή υπερπλασίας ανωμαλίες στον αμφιβληστροειδή σε οποιοδήποτε πειραματόζωο. Με πρωταρχική την STZ οφθαλμική κλινική μελέτη (τοπική CRO), μια εφαρμογή αυτής τύπου IND υποβλήθηκε στην αρμόδια εθνική αρχή (PEI) μετά από διαβουλεύσεις με την ΕΜΑ και FDA (αρχές έγκρισης θεραπειών και φαρμάκων της Ευρώπης και των ΗΠΑ).Εγκρίθηκε τον Οκτώβριο και η πρώτη επέμβαση έγινε τον Νοέμβριο του 2015. Από τότε, και οι τρεις ασθενείς από την ομάδα που δέχτηκε την χαμηλή δόση θεραπείας 1x10¹⁰ υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση χωρίς επιπλοκές. Αξιολόγηση κλινικών δεδομένων, ένα μήνα μετά από την επέμβαση στον ^3ο ασθενή, οδήγησε στην έγκριση για κλιμάκωση της χορηγηθείσας δόσης. Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία με δόση 5x10¹⁰ χωρίς επιπλοκές, ο δεύτερο και τρίτος ασθενείς προγραμματίστηκαν να δεχθούν θεραπεία τον Μάιο και τον Ιούνιο του 2016. Επίσης, ομάδα ασθενών που θα λάβουν υψηλή δόση (1x10 ¹¹⁾ έχει προγραμματιστεί για το δεύτερο εξάμηνο του 2016 με μια ολοκλήρωση αυτής μετά από 12 μήνες και με μία διαρκή ετήσια παρακολούθηση μετά την κλινική δοκιμή, για τα επόμενα 4 έτη.

Η χειρουργική επέμβαση γίνεται με γενική αναισθησία με τη χρήση τυποποιημένων 23G PPV και σε δύο στάδια, ημι-αυτόματης χορήγησης ένεσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο, η οποίο δημιουργεί μια φούσκα που εμπλέκεται ανατομικά με την ωχρά κηλίδα, ώστε να μεγιστοποιηθεί ο αριθμός των δυνητικά μεταφερόμενων κωνίων φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Ο σκοπός της μελέτης είναι να αποδείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου – θεραπείας του rAAV.hCNGA3 σε ασθενείς με αχρωματοψία. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι η ασφάλεια, η οποία θα αξιολογηθεί από την κλινική εξέταση της οφθαλμικής φλεγμονής (σχισμοειδή λυχνία, βυθομικροσκόπιση, αγγειογραφία, μικροπεριμετρία και ηλεκτροφυσιολογία). Συστημική ασφάλεια, αξιολογείται από τα ζωτικά σημεία, συνήθης δοκιμές κλινικής χημείας (συμπεριλαμβανομένης της CRP, ESR) και διαφορική μέτρηση αίματος. Ο έλεγχος σε ανοσοπαθολογικό επίπεδο, περιλαμβάνει δοκιμασίες ELISA και τον έλεγχο της δραστηριότητας των λεμφοκυττάρων. Η βιοκατανομή παρακολουθείται με μελέτες qPCR στον διαβιβαστή αδενοϊο rAAV8 στο αίμα, στα ούρα, στο σάλιο και το δακρυϊκό υγρό.

Ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας περιλαμβάνει την βέλτιστη οπτική οξύτητα, την ευαισθησία αντίθεσης, συχνότητα σύντηξης τρεμόπαιγμα, έγχρωμη όραση (σταθερότητα χρώματος, ανωμαλοσκόπιση, Cambridge Colour Test), φακομέτρηση, μικροπεριμετρία , FST, πολυεστιακό ηλεκτροαμφιβλ/μα και VFQ25 και Α3-PRO, καθώς και εκτιμήσεις αναφερομένων στοιχείων από τους ασθενείς .

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχουν κάποιες προ ή μετά εγχειρητικές επιπλοκές όπως αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία ή φλεγμονή που δεν παρουσιάζονται στη θεραπεία. Από την σκοπιά των δευτεροβάθμιων μετρήσεων έκβασης της θεραπείας, η μέτρηση της βέλτιστης οπτικής οξύτητας έφθασε σε αρχικά επίπεδα μόλις 14 ημέρες μετά τη θεραπεία, αλλά δεν βελτιώθηκε σημαντικά μέσα στον πρώτο μήνα.

β) Πρόσφατα δεδομένα κλινικής δοκιμής για την Αχρωματοψία τύπου CNG3B (SMAB 2017)

Δρ Δομινίκ Φίσερ. Τμήμα Οφθαλμολογίας, Πανεπιστήμιο Tubingen, Tubingen, Γερμανία

Η κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας CNGA3 είναι η πρώτη δοκιμή οφθαλμικής γονιδιακής θεραπείας στη Γερμανία και εγκρίθηκε μετά από εκτεταμένες προκλινικές εργασίες από μέλη της κοινοπραξίας RD-CURE. Αυτή η ομάδα συντονίζεται από τους Δρ. Bernd Wissinger και Martin Biel και αποτελείται από την ομάδα του Martin Biel, με έδρα το Μόναχο, που σχεδίασε το πειραματόζωο ποντίκι knock-out το 1999, αρκετές ομάδες στο Κέντρο Οφθαλμολογίας στο Tubingen (Dr Wissinger, Kohl, Zobor, Seeliger, Paquet-Durand, Peters, Ueffing, Wilhelm και Fischer) και ο Stephen Tsang στο πανεπιστήμιο Κολούμπια των ΗΠΑ. Η κοινοπραξία στοχεύει να φέρει τη γονιδιακή θεραπεία CNGA3 και PDE6A στην κλινική φάση Ι, η οποία χρηματοδοτείται από το Ίδρυμα Tistou και Charlotte Kerstan Foundation (σύμβουλος του ιδρύματος είναι ο καθηγητής E. Zrenner) και με συμβούλους τους Ιατρούς σύμβουλος ο Δρ. Moldai, Hamel, Humphries, Wijnholds, Hagemann και Bennett.

Το 2016,οι επιστήμονες ξεκίνησαν τη δοκιμή CNGA3 μετά από εκτεταμένες τοξικολογικές και BD μελέτες σε ΝΗPs. Η μελέτη είναι η πρώτη που έγινε σε ανθρώπους, ανοιχτή μελέτη, κλινική δοκιμή φάσης 1/2, χορηγούμενη κλιμάκωση δόσης, που συμμετείχαν 3 ασθενείς σε κάθε ομάδα δόσεων και σε 3 διαφορετικές ομάδες. Χρησιμοποιώντας το σύστημα διαβιβαστών με αδενοϊούς AAV8, οι επιστήμονες ξεκίνησαν με μία δόση των 1x10 1 στους πρώτους 3 ασθενείς. Υπήρχε μία περίπτωση στην ομάδα ασθενών που δέχτηκαν χαμηλή δόση με πιθανή φλεγμονή στην περιοχή που υποβλήθηκε σε θεραπεία (δηλ. υπεραντανακλαστικές κουκίδες) ένα μήνα μετά τη θεραπεία. Αυτό ήταν υποκλινικό εύρημα, εντελώς αναστρέψιμο μέσω θεραπείας στεροειδών και δεν επηρέασε την οπτική λειτουργία σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο. Οι επιστήμονες έκριναν ότι αυτό το γεγονός δεν είναι λόγος για να σταματήσει η κλινική δοκιμή και η ανεξάρτητη επιτροπή παρακολούθησης των δεδομένων συμφώνησε σε μια κλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης σε 5x10 10. Ένας ασθενής από την ομάδα χορήγησης ενδιάμεσης δόσης εμφάνισε συμπτώματα ήπιας ιριδοκυκλίτιδας ένα μήνα μετά τη θεραπεία, η οποία ήταν επίσης πλήρως αναστρέψιμη μέσω θεραπείας με στεροειδή και δεν επηρέασε την οπτική λειτουργία σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο. Και πάλι, η επιτροπή διαχείρισης δεδομένων συμφώνησε, ώστε η ομάδα των ερευνητών να προχωρήσει περεταίρω την έρευνα και να κλιμακώσουν την χορηγούμενη δόση σε υψηλότερα επίπεδα (1x10 11). Αυτοί η τελευταία ομάδα ασθενών βρίσκεται στην διαδικασία αξιολόγησης για τουλάχιστον 6 μήνες και δεν έχει παρατηρηθεί καμία φλεγμονή σε κανέναν ασθενή από την ομάδα υψηλής δόσης έως σήμερα. Η τελευταία επίσκεψη για αξιολόγηση του τελευταίου ασθενή, έχει προγραμματιστεί για το τελευταίο τρίμηνο του 2017 με διαδοχική ανάλυση των αποτελεσμάτων της δοκιμής.

Σκοπός της μελέτης είναι να αποδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης διαβιβαστών αδενοϊων (Raav), που μεταφέρουν την μετάλλαξη hCNGA3 στο πλαίσιο γονιδιακής θεραπείας σε ασθενείς με αχρωματοψία. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης είναι η ασφάλεια και θα αξιολογηθεί με κλινική εξέταση σε επίπεδο οφθαλμικής φλεγμονής. Η συστηματική ασφάλεια αξιολογείται με μέτρηση ζωτικών σημείων, συνήθεις κλινικές βιοχημικές εξετάσεις (συμπεριλαμβανομένης της CRP, ESR) και διαφοροποίηση αιμοπεταλίων. Δοκιμασίες ανοσοπαθολογίας συμπεριλαμβανομένου του τεστ ELISA και της λεμφοκυτταρικής δραστηριότητας. Η βιοδιανομή παρακολουθείται με μελέτες qPCR στο γονιδίωμα που μεταφέρουν οι αδενοϊοι rAAV8 στο αίμα, τα ούρα, το σάλιο και το δακρυϊκό υγρό.

Οι δοκιμασίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα, περιλαμβάνουν μέτρηση οπτικής οξύτητας BCVA, ευαισθησία αντίθεσης, έγχρωμη όραση (σταθερότητα χρώματος, ανωμαλοσκόπηση, δοκιμή χρωμάτων Cambridge), μέτρηση φακού, μικροπεριμετρία, προσαρμογή στο σκοτάδι, GF-ERG (ΗΑΓ) και VFQ25(οπτικά πεδία) και A3-PRO, ως αναφερόμενα εκτιμώμενα ευρήματα των ασθενών.

Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν καλή ασφάλεια της μεθόδου. Οι ερευνητές δεν παρατήρησαν καμία χειρουργική ή μετεγχειρητική επιπλοκή όπως η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς, αιμορραγία ή φλεγμονή που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Όσον αφορά τα μέτρα δευτερογενούς έκβασης, εγκρίθηκε μια προκαταρκτική ανάλυση των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε μια τροποποίηση της μελέτης από τον Απρίλιο του 2017. Αυτή τη στιγμή οι ερευνητές πραγματοποιούν αυτή την ανάλυση και είναι ενθουσιασμένοι για τα τελικά αποτελέσματα στις αρχές του 2018.

α) Mεταφορά γονιδίων σε οφθαλμό για την ανθρώπινη φυλοσύνδετη ρετινόσχιση (XLRS) (SMAB 2016)

Δρ.Lisa Wei καιο Paul A. Sieving. Εθνικό Ινστιτούτο Όρασης, ΝΙΗ, Besthesda MD ΗΠΑ

Η φυλοσύνδετη Ρετινόσχιση (XLRS) είναι μια μονογονιδιακή μορφή νεανικής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και είναι μία από τις πιο κοινές κληρονομικές αιτίες απώλειας όρασης σε νέους άνδρες. Δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες για την αντιμετώπιση της νόσου XLRS. Οι ερευνητές αξιολογούν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και βιολογική ανταπόκριση του ενδοϋαλοδικώς χορηγούμενου αδενο- ιού (AAV) που ως βιολογικός μεταφορέας – διαβιβαστής περιέχει ένα ανθρώπινο τροποποιημένο γονίδιο ρετινόσχισης (AAV-RS1) σε άτομα που πάσχουν από XLRS, σε κλινικές δοκιμές που βρίσκονται στην Φάση Ι/II.

Πρόκειται για μια προοπτική μονοκεντρική, ακάλυπτη, μη ελεγχόμενη, με κλιμάκωση της χορηγούμενης δόσης στις φάσης Ι/II της κλινικής δοκιμής (ClinicalTrials.gov? NCT02317887).Η μελέτη περιλαμβάνει μια ενδοϋαλοειδική χορήγηση ενός μεταφορέα γονιδίο AAV-RS1, σε ένα σχεδιασμένο πρότυπο τριπλής κλιμάκωσης της χορηγούμενης δόσης.Οι ασθενείς που συμμετέχουν αξιολογήθηκαν κατά την έναρξη και περιοδικά για χρονικό διάστημα 18 μηνών.Η μελέτη έχει σχεδιαστεί για να διερευνήσει κατά κύριο λόγο την ασφάλεια και την πιθανή αποτελεσματικότητα της μεθόδου. Η κλινική δοκιμή περιλαμβάνει την οφθαλμική αξιολόγηση των ασθενών, την μικροπεριμετρική εκτίμηση, πλήρους πεδίου ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα, οπτική τομογραφία συνοχής, φωτογραφία βυθού, φλουροαγγειογραφία, και τις αιματολογικές εξετάσεις. Η εξουδετέρωση των αντισωμάτων για τους αδενοϊούς μεταβιβαστές, καθώς και ο ορολογικός έλεγχος του αντι-RS1 γονιδίου, επίσης μετρούνται.

Μέχρι σήμερα, έχουν διερευνηθεί τρείς διαφορετικές χορηγηθείσες δόσεις (1e9 vector genomes (vg) / eye, 1e10 vg eye, 1e11 vg / eye) με τρεις συμμετέχοντες ασθενείς ανά ομάδα δόσης. Η θεραπευτική παρέμβαση έγινε σε εκείνον τον οφθαλμό του ασθενή με την χειρότερη, όπου χορηγήθηκε ενδοϋαλώειδικως ο αδενομεταβιβαστής που περιέχει το ανθρώπινο τροποποιημένο γονίδιο της ρετινόσχισης (AAV-RS1). Οι ηλικίες των εννέα συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή κυμαίνεται από 23-72 έτη. Η μεγαλύτερη περίοδος παρακολούθησης μέχρι σήμερα είναι 9 μήνες μετά την χορήγηση της ένεσης με τον θεραπευτικό παράγοντα AAV-RS1. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δείχνουν ότι περίπου 10% των συμμετεχόντων έχουν μετρήσιμα προϋπάρχοντα αντισώματα προς τον αδενοϊό μεταβιβαστή . Η κλινική μελέτη σχεδιάζει σε επόμενη περίοδο να συμπεριλάβει και νέους επιπλέον ασθενείς.

β) Κλινική Δοκιμή γονιδιακής θεραπείας για την Φυλοσύνδετη Ρετινόσχιση.(SMAB 2017)

Η Dr. Catherine Cukras (παρουσίαση της Dr. Lisa Wei) - Εθνικό Ινστιτούτο Οφθαλμού, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Bethesda, MD ΗΠΑ

Ο Φυλοσύνδετος Τύπος Ρετινόσχισης (XLRS) είναι ένα μονογονικό χαρακτηριστικό που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο RS1 που κωδικοποιεί μία εκκρίνουσα πρωτεΐνη 224 αμινοξέων που ονομάζεται Retinoschisin. Ο κλινικός φαινότυπος του XLRS είναι αρκετά ευρύς κατά τη στιγμή της κλινικής έναρξης ή, πιο συγκεκριμένα, εμφανίζεται με ευαισθησία στο συμπαθητικό σύστημα, προσβάλλοντας νεαρά αγόρια ή τους γονείς τους και επεκτείνεται σε παθολογία που προσβάλει περιφερικά τον αμφιβληστροειδή. Η κεντρική μείωση της οπτικής οξύτητας με την παράλληλη παρουσία πλέγματος κοιλοτήτων με σχισμές και η παθογένεια των πυρηνικών στιβάδων του αμφιβληστροειδούς, όπως φαίνεται από την απεικόνιση OCT, είναι ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νόσου XLRS. Συγχρόνως, παρατηρείται μείωση στο εύρος των κυμάτων (B/a), στο ERG (ΗΑΓ) ένα άλλο κλινικό χαρακτηριστικό του XLRS.

Αργή εξέλιξη της νόσου συμβαίνει και μπορεί να συνεχίσει στην 5^η και 6^η δεκαετία της ζωής έως και στα βαθιά γεράματα. Ο περαιτέρω κεντρικός εκφυλισμός συνήθως προκαλεί πρόσθετη οπτική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς με XLRS ηλικίας άνω των 50 ετών συχνά εμφανίζουν μεταβολές της ωχράς κηλίδας ή/και ατροφία της ωχράς κηλίδας.

Οι ερευνητές βρίσκονται στη μέση μιας κλινικής δοκιμής φάσης Ι/ΙΙ α που διερευνά την ασφάλεια και την ανεκτικότητα μιας ενιαίας ενδοϋαλώδικης χορήγησης του αδενοϊού AAV8. Που μεταφέρει τροποποιημένο γονίδιοRS1 ως γονιδιακή θεραπεία μ κλιμακούμενες δόσεις. Οι ερευνητές χορήγησαν στους συμμετέχοντες 3 επίπεδα δόσεων. Τα αποτελέσματα περιλαμβάνουν μετρήσεις οπτικής οξύτητας, μικροπεριμετρίας, πλήρες πεδίο ERG (ΗΑΓ) OCT, φλουρο-αγγειογραφία και αιματολογικές εξετάσεις.

Επίσης γίνεται καταμέτρηση των τύπων αντισωμάτων για τους αδενοϊούς μεταβιβαστές καθώς και καταμέτρηση της αντι-RS1. ορολογικής θεραπείας.

Οι παράμετροι για τις μετρήσεις έκβασης τόσο για την ασφάλεια όσο και για την αποτελεσματικότητα πρέπει να βασίζονται στη γνώση της φυσικής ποικιλίας των ασθενειών. Οι ερευνητές έχουν αναφέρει βραχυπρόθεσμη επαναληψιμότητα των λειτουργικών και ανατομικών παραμέτρων που ενδιαφέρουν την έρευνα συμπεριλαμβανομένης της οπτικής οξύτητας, της μέτρησης με OCT της κεντρικής λέπτυνσης και των παραμέτρων ERG. Για την κεντρική οπτική λειτουργία, τόσο η οπτική οξύτητα όσο και η μικροπεριμετρική εκτίμηση (δεδομένης της μη φυσιολογικής στερέωσης του ασθενούς) στοχεύουν στην καταγραφή του αντίκτυπου της νόσου στις παθήσεις της ωχράς κηλίδας. Δεδομένου ότι ο παράγοντας RS1 εμπλέκεται στη συναπτική μετάδοση, η μέτρηση του πλήρους ERG πεδίου και ιδιαίτερα της αναλογίας b/a κυμάτων , κρίνεται ιδιαίτερα σημαντική.

α) Μία νέα κλινική δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας για την ανεπάρκεια RPE65 (LCA2) ξεκίνησε στο Moorfields Eye Hospital, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο (SMAB 2016)

Robin Αli PhD, FMedSci

Τον Απρίλιο του 2016 , οι ερευνητές ξεκίνησαν μία νέα κλινική δοκιμή στο Οφθαλμολογικό Νοσοκομείο του Moorfields, στο Λονδίνο. Αυτή είναι μια μελέτη κλιμάκωσης της χορηγούμενης δόσης φάση I/II για να ελεγχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα ενός νέου μεταφορέα – διαβιβαστή γονιδιακής θεραπείας για την αντιμετώπιση της νόσου LCA2, που προκαλείται από ανωμαλίες του γονιδίου του RPE65. Η μελέτη θα περιλαμβάνει μέχρι 18 ασθενείς και θα συμπεριλάβει παιδιά. Στόχος των επιστημόνων είναι να διευρύνουν ένα σκέλος της μελέτης στις ΗΠΑ στο Κέντρο Eye Kellogg στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, το φθινόπωρο του 2016. Ο επικεφαλής ερευνητής στο Λονδίνο είναι ο καθηγητής James Bainbridge και στο Μίτσιγκαν, είναι ο Δρ Cagri Besirli. Η μελέτη στο Ηνωμένου Βασιλείου χρηματοδοτείται από το Ιατρικό Συμβούλιο Έρευνας της Αγγλίας.

Οι επιστήμονες εγκαινιάζοντας αυτή τη νέα κλινική δοκιμή, επειδή σε όλες τις μελέτες μέχρι σήμερα, η αποτελεσματικότητα έχει περιοριστεί σε σύγκριση με ό,τι έχει επιτευχθεί σε μοντέλα πειραματόζωων σκύλων και ποντικιών. Η άποψη των ερευνητών είναι ότι τα δεδομένα από όλες τις κλινικές μελέτες μέχρι σήμερα δείχνουν ότι η ζήτηση για την θεραπεία της RPE65 δεν έχει ικανοποιηθεί πλήρως με την χρήση της υφιστάμενης γενιάς των διαβιβαστών – μεταφορέων της γονιδιακής θεραπείας, καθώς και ότι οι τρέχουσες θεραπείες δεν συμβάλουν στο να εμποδίσουν τον εκφυλισμό του αμφιβλ/δή .Αν και έχουν υπάρξει βελτιώσεις στην ευαισθησία του αμφιβληστροειδούς, όπως αυτές μετρήθηκαν με το εξαιρετικά ευαίσθητο τεστ, όπως FST και μικροπεριμετρία, τα επίπεδα της RPE65 δεν επαρκούν για να παραχθεί αρκετό 11-cis χρωμοφόρο αμφιβλ/δούς, ώστε να οδηγήσει σε μία ουσιαστική ανταπόκριση στα επίπεδα των τιμών του ΗΑΓ ακόμη και σε νεαρά άτομα όπου ένα μεγάλο τμήμα του αμφιβληστροειδή έχει υποστεί θεραπεία. Μια μικρή αύξηση στο επίπεδο του 11-cis χρωμοφόρων παραγόντων του αμφιβληστροειδούς, είναι επαρκής για να βελτιώσει την φωτοευαισθησία των ραβδίων για να επιτρέψει την καλύτερη νυχτερινή όραση, αλλά φαίνεται πιθανό ότι υψηλότερα επίπεδα χρωμοφόρων παραγόντων απαιτούνται για να διασφαλιστεί ότι οι οψίνες αναδιπλώνονται – αναπαράγονται σωστά ώστε να προληφθεί ο εκφυλισμός των φωτοϋποδοχέων κυττάρων. Ένας πιο ισχυρός διαβιβαστής – μεταφορέας, που έχει την δυνατότητα να εκφραστεί σε υψηλότερα επίπεδα της RPE65 είναι εφικτό να δημιουργήσει υψηλότερα επίπεδα 11-cis χρωμοφόρων παραγόντων στον αμφιβληστροειδή και κατά συνέπεια προστατεύει καλύτερα από τον προοδευτικό εκφυλισμό και συμβάλλει στη της διατήρηση στο φως της ημέρας.

Οι ερευνητές έχουν αναπτύξει ένα νέο τύπο μεταφορέα – διαβιβαστή των AAV2/5 που ενσωματώνει ένα νέο βελτιστοποιημένο προωθητή RPE65 που κωδικοποιεί με τον καλύτερο τρόπο αντίγραφα του cDNA που παρέχει αρκετές χιλιάδες φορές υψηλότερα επίπεδα έκφρασης από ό,τι οι μεταφορείς – διαβιβαστές που χρησιμοποιούνται σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές. Η νέα αυτή γενιά μεταφορέων GMP έχει κατασκευαστεί στα εργαστήρια του Πανεπιστημίου του Λονδίνου και ο πρώτος ασθενής θα λάβει γονιδιακή θεραπεία με αυτόν τον διαβιβαστή τον Ιούνιο του 2016.

β) Κλινικές δοκιμές γονιδιακής θεραπείας στο Οφθαλμολογικό νοσοκομείο Moorefields (SMAB 2017)

Ο καθηγητής Robin Ali - το UCL και το νοσοκομείο Moorfields Eye, το Λονδίνο και το CSO, MeiraGTx Ltd

Κατά το παρελθόν οι ερευνητές έχουν επεκτείνει σημαντικά την υποδομή για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών γονιδιακής θεραπείας που περιλαμβάνει επέκταση των τεχνολογιών GMP για την κατασκευή μεταφορέων ιών κλινικής ποιότητας καθώς και σημαντική διεύρυνση της ερευνητικής ομάδας των κλινικών δοκιμών .

Υπάρχουν 2 κλινικές δοκιμές που βρίσκονται σε εξέλιξη:

1) LCA2 λόγω ανεπάρκειας γονιδίων RPE65.(LEBER)

Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι η πρώτη γενιά μεταφορέων (ιών) που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία αυτής της πάθησης είναι υπο-βέλτιστες και δεν παράγουν επαρκή RPE65 για την αποκατάσταση της φυσιολογικής λειτουργίας του αμφιβληστροειδούς και ως εκ τούτου παρέχουν μακροπρόθεσμη προστασία από τον εκφυλισμό. Οι επιστήμονες έχουν επομένως αναπτύξει ένα νέο φορέα – διαβιβαστή που περιλαμβάνει ενσωματωμένο σε κάψουλα αδενοϊο AAV5 που αποτελεί ένα βελτιστοποιημένο προωθητή του τροποποιημένου γονιδίου RPE65. Ο νέος φορέας είναι τουλάχιστον 500 φορές πιο ισχυρός από τον πρωταρχικό μεταφορέα. Η κλινική δοκιμή ξεκίνησε το Μάιο του 2016 και μέχρι σήμερα, έχουν συμμετάσχει επτά ενήλικες που έχουν λάβει το νέο αδενοϊο -διαβιβαστή. Οι ερευνητές έχουν ολοκληρώσει πειραματική θεραπεία με χορήγηση σε ομάδες χαμηλών και μεσαίων δόσεων και μόλις ξεκίνησαν την ομάδα υψηλών δόσεων. Αφού ολοκληρωθεί η χορήγηση κλιμακούμενων δόσεων σε ενήλικες, θα εγγραφούν στην έρευνα και παιδιά. Οι επιστήμονες στοχεύουν να επεκτείνουν την έρευνα σε μια πολυκεντρική μελέτη που θα περιλαμβάνει το Kellogg Eye Center του Πανεπιστημίου του Michigan μέχρι το φθινόπωρο του 2017. Αναμένεται η ολοκλήρωση της κλινικής δοκιμής σε 18 άτομα μέσα σε 12 μήνες.

2) Αχρωματοψία λόγω ελαττωμάτων στο CNGB3. Με χρήση ενός διαβιβαστή AAV8 και ενός προωθητή διατήρησης κωνίων.

Οι ερευνητές ξεκίνησαν τη κλινική δοκιμή το Φεβρουάριο του 2017. Μέχρι σήμερα έχουν διοχετεύσει αδενοιούς μεταφορείς σε τρεις ενήλικες. Πάλι, είναι μια μελέτη κλιμάκωσης χορήγησης κλιμακούμενων δόσεων και πρόκειται να ελεγχθούν μεσαίες και υψηλές δόσεις πριν την εγγραφή των παιδιών. Προβλέπουν την ολοκλήρωση της κλινικής δοκιμής με συμμετοχή 18 ατόμων εντός 2 ετών και σύντομα θα γίνει μια πολυκεντρική μελέτη που θα συμπεριλαμβάνει το Kellogg Eye Center

3) Νέα κλινική δοκιμή: φυλοσύνδετη RP λόγω ανεπάρκειας RPGR. Με χρήση ενός διαβιβαστή AAV5 και ενός προωθητή ροδοψίνης κινάσης

Αυτή η κλινική δοκιμή αναμένεται να ξεκινήσει τον Ιούλιο/Αύγουστο του 2017. Παρά το γεγονός ότι αποτελεί μια μεγάλη πρόκληση για τη θεραπεία μιας δύσκολης γονιδιακής βλάβης, μετά από 10 χρόνια της βελτιστοποίησης, οι ερευνητές έχουν πλέον ολοκληρώσει την ανάπτυξη ενός μεταφορέα διαβιβαστή γονιδιακής θεραπείας σε συνεργασία με τους Δρ. Tiansen Lee και Alan Wright. Έχουν επίσης περάσει πολλά χρόνια για την διεξαγωγή εκτεταμένων μελετών σε ασθενείς με φυλοσύνδετη ΜΑ για τον προσδιορισμό των πιο πρακτικών μετρήσεων έκβασης των κλινικών δοκιμών για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα αυτής της γονιδιακής θεραπείας σε μια βιώσιμη περίοδο κλινικών δοκιμών. Οι μελετητές έχουν πλέον ολοκληρώσει την κατασκευή ενός κλινικού μεταφορέα - διαβιβαστή, που δοκιμάστηκε η ασφάλειά του και αναμένονται ρυθμίσεις σχετικά με την έγκριση, ώστε να ξεκινήσει μια κλινική δοκιμή που θα περιλαμβάνει έως και 36 άτομα, με μία περίοδο εγγραφής 2 έτη και άλλα 2 έτη συνεχούς παρακολούθησης. Η έρευνα αυτή θα είναι μια πολυκεντρική μελέτη που θα περιλαμβάνει την συνεργασία του Kellogg Eye Center στο Μίτσιγκαν και του Eye and Ear Informary στη Μασαχουσέτη .

4) Άλλες κλινικές δοκιμές και πειραματικές θεραπείες:

Οι επιστήμονες έχουν αρχίσει να κατασκευάζουν τον μεταφορέα κλινικής ποιότητας για μια τέταρτη κατηγορία κληρονομικής αμφιβληστροειδοπάθειας (άλλη μορφή LCA – LEBER) και σκοπεύουν να ξεκινήσουν αυτήν την κλινική δοκιμή το 2018. Έχουν πολλές περισσότερες ενδείξεις που θέλουν να αντιμετωπίσουν και ο στόχος τους είναι να ξεκινήσουν μια σειρά άλλων κλινικών δοκιμών για τα επόμενα δύο χρόνια.

Εκτός από τις κλινικές δοκιμές, χρησιμοποιούν μια άλλη οδό για την ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, είναι δυνατόν να παρέχεται μια πειραματική θεραπεία στο πλαίσιο των Νοσοκομείων και φορέων Υγείας υπό καθεστώς εξαίρεσης και όχι διαμέσου μιας κλινικής δοκιμής. Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν αυτή τη διαδικασία για να διερευνήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της γονιδιακής θεραπείας για LCA4 λόγω έλλειψης του παράγοντα AIPL1. Αυτός είναι ένας πολύ σοβαρός τύπος LCA για το οποίο θα ήταν δύσκολο να διεξαχθεί μια κλινική δοκιμή επειδή είναι τόσο σπάνιος. Οι ερευνητές έχουν πλέον κατασκευάσει έναν μεταφορέα – διαβιβαστή κλινικής ποιότητας ,βάσει σχετικής άδειας στο πλαίσιο των εξαιρέσεων για πειραματική εφαρμογή σε Νοσοκομεία και θα πρέπει να είμαστε σε θέση να διαχειριστούμε αυτή την πειραματική θεραπεία στο Moorfields Eye Hospital σε παιδιά που πάσχουν από LCA4 κατά περίπτωση, ξεκινώντας από το Σεπτέμβριο του 2017.

8 Το πρόγραμμα NACA – πρόσφατη ενημέρωση (SMAB 2017)

Δρ Brian Mansfield. Ίδρυμα Καταπολέμησης της Τυφλότητας, Κολούμπια, MD, ΗΠΑ

Με την αυξανόμενη γενετική ποικιλομορφία που παρατηρείται στις κληρονομικές εκφυλιστικές ασθένειες του αμφιβληστροειδούς, το Ίδρυμα ενάντια στην Τυφλότητα Foundation Fighting Blindness (FFB -ΗΠΑ) ενδιαφέρεται πολύ να υποστηρίξει θεραπευτικές προσεγγίσεις οι οποίες εξαρτώνται λιγότερο από συγκεκριμένα γονίδια και μεταλλάξεις και γενικότερα από την εφαρμογή τους. Μια πρωτοβουλία που έχει υποστηριχθεί από το Ίδρυμα ήταν το έργο του Dr. Peter Campochiaro (Πανεπιστήμιο Johns Hopkins, Βαλτιμόρη, MD), ο οποίος έχει εξετάσει τις δυνατότητες των διαφόρων αντιοξειδωτικών μορίων και την ανάπτυξη βιορυθμιστών δεικτών του οξειδωτικού στρες που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση τέτοιων θεραπειών. Ο Δρ. Campochiaro δημοσίευσε πρόσφατα ελπιδοφόρα προκαταρκτικά δεδομένα σχετικά με δύο πιθανούς δείκτες για το οξειδωτικό στρες που μπορούν να μετρηθούν στο υαλόδες υγρό των ασθενών που πάσχουν από ΜΑ. Με βάση αυτή τη μελέτη, εξετάζει τώρα το θεραπευτικό δυναμικό ενός από τα πιο ελπιδοφόρα αντιοξειδωτικά μόρια, τη Ν-ακετυλοκυστεΐνη (NAC) σε μια μικρή κλινική δοκιμή. Αυτό είναι ένα φάρμακο εγκεκριμένο από την FDA (αρχή Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) για την υπερδοσολογία με ακεταμινοφαίνη και με χρήση στις αμφιβληστροειδικές δυστροφίες.

Ως εγκεκριμένο φάρμακο, η NAC θα μπορούσε να κινηθεί γρήγορα στην κλινική πρακτική . Υπάρχει ένας πρόδρομος για το NAC που ονομάζεται N-ακετυλο κυστεϊνη αμίδιο (NACA) που, στις προκλινικές δοκιμές που ανέλαβε επίσης ο Δρ. Campochiaro, φαίνεται πιο αποτελεσματικός και έχει το πρόσθετο πλεονέκτημα να διαπερνά ευκολότερα εμπόδια όπως οι φραγμοί στα αιμοφόρα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Αυτό το μόριο δεν είναι εγκεκριμένο από την FDA. Σε συνεργασία με την ιδιωτική εταιρεία Nacuity Therapeutics, το FFB συγχρηματοδοτεί την IND - επιτρέποντας μελέτες τοξικότητας και βιοκατανομής για την NACA με στόχο την είσοδο σε κλινικές δοκιμές για ασθενείς με ΜΑ το 2018, με επικεφαλής τον Dr. Campochiaro. Ελπίζεται ότι οι πληροφορίες από την τρέχουσα μελέτη NAC θα βοηθήσουν στην καθοδήγηση του σχεδιασμού της κλινικής δοκιμής της NACA.

Β ΤΕΧΝΗΤΗ ΟΡΑΣΗ

α) Hλεκτρονικές Προσθέσεις Aμφιβληστροειδούς (SMAB 2016)

Δρ EberhardZrenner, Πανεπιστήμιο Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία

Υπάρχουν σήμερα τρεις προσεγγίσεις στα ηλεκτρονικά εμφυτεύματα αμφιβληστροειδούς:

επιαμφιβληστροειδική, υποαμφιβληστροειδική και υποχοριοειδική.

Η χρήση ενός ηλεκτρονικού εμφυτεύματος αμφιβληστροειδούς είναι κατάλληλο μόνο για ασθενείς που είναι τυφλοί ή έχουν πρόσληψη φωτός διά γυμνού οφθαλμού γυμνό, το οπτικό νεύρο και τα οπτικά κέντρα του εγκεφάλου πρέπει να είναι άθικτα. Συνήθως είναι κατάλληλα μόνο για προχωρημένα στάδια της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Πρωταρχικός στόχος δεν είναι να κάνει τους ασθενείς να διαβάζουν διαβάζοντας ξανά κ.λπ., αλλά για να τους βοηθήσει στην βελτίωση της κινητικότητας και στον εντοπισμό της θέσης των αντικειμένων, παρέχοντας κάποια οπτικά δεδομένα.

Προς το παρόν υπάρχουν δύο διαφορετικοί τύποι εγκεκριμένων- καταχωρημένων ηλεκτρονικών εμφυτευμάτων αμφιβληστροειδή, τα οποία είναι στη διάθεση των ασθενών ως ιατρικές συσκευές και που σε ορισμένες χώρες ήδη χρηματοδοτούνται από την δημόσια ασφάλιση υγείας.

1. ΣΥΣΤΗΜΑ ARGUS II (Second Sight Medical Products,USA) είναι μια επιαμφιβληστροειδική συσκευή ηλεκτρονικού εμφυτεύματος με εξήντα ηλεκτρόδια παρέχοντας 25 διαγώνιου εύρους οπτικό πεδίο, το οποίο έχει εγκριθεί για τις ευρωπαϊκές και αμερικανικές αγορές. Η εικόνα συλλαμβάνεται από μια βιντεοκάμερα που συνδέεται με ηλεκτρονικά γυαλιά. Η εικόνα αποστέλλεται σε έναν υπολογιστή τσέπης και ανατροφοδοτείται μέσω ενός συστήματος πομπού στο σύστημα των ηλεκτρονικών γυαλιών με την κάμερα και ενός δέκτη που συνδέεται με το βολβό του ματιού. Σχεδόν 200 ασθενείς έχουν ήδη εγχειριστεί σε κέντρα στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ, καθώς και σε άλλες χώρες. Η οπτική οξύτητα είναι 20/1.200 στην καλύτερη δυνατή περίπτωση σε χρόνο παρατήρησης μικρότερο των 5 ετών. Κλινικά αποτελέσματα έχουν δημοσιευτεί (Χουμαγιούν).
2. Ηλεκτρονικό Αμφιβληστροειδικό Εμφύτευμα Alpha AMS, Reutlingen είναι ένα υπομφιβληστροειδικό εμφύτευμα με 1.500 ηλεκτρόδια και έχει 15 διαγώνιο εύρος πεδίου. Έχει εγκριθεί για την ευρωπαϊκή αγορά. Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 53 ασθενείς, που έγιναν σε επτά περιοχές της Ευρώπης και της Ασίας. Η αρχική έκδοση του ηλεκτρονικού εμφυτεύματος Retina Implant Alpha IMS, είχε περιορισμένο χρόνο επιβίωσης. Μια νέα αναθεωρημένη έκδοση του ηλεκτρονικού εμφυτεύματος Retina Implant η Alpha AMS έχει πρόσφατα εγκριθεί στην αγορά και είναι τώρα διαθέσιμο σε έξι κέντρα στη Γερμανία, καθώς και σε άλλα κέντρα που θα καθοριστούν στη Γαλλία, την Αγγλία και την Ισπανία. Η συσκευή "ηλεκτρονικού κυκλώματος που έχει χαρακτήρα κάμερας" δηλαδή το Alpha AMS εμφυτεύεται ακριβώς κάτω από τον αμφιβληστροειδή στο επίπεδο των εκφυλισμένων φωτοϋποδοχέων, χωρίς εξωτερικά ηλεκτρονικά γυαλιά. Βέλτιστη οπτική οξύτητα που έχει επιτευχθεί μέχρι στιγμής είναι 20/540 στην καλύτερη περίπτωση. Έως σήμερα η περίοδος παρατήρησης είναι έως και 2,5 έτη (Retina Implant Alpha AMS).

Αποτελέσματα από 29 ασθενείς έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί από τους ερευνητές Stingl et al στο περιοδικό Vision Res)

Εμφυτεύματα διαθέσιμα μόνο σε κλινικές μελέτες:

Pixium Vision, Παρίσι: Αυτό είναι ένα ηλεκτρονικό εμφύτευμα του αμφιβληστροειδούς με 150 ηλεκτρόδια και με εξωτερική κάμερα. Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση το Φεβρουάριο του 2016

Bionic Vision, Αυστραλία: Η συσκευή χρησιμοποιεί μια υποχοριοειδική προσέγγιση για εμφύτευση. Μέχρι στιγμής, έχουν τρεις ασθενείς υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση: τώρα αναπτύσσεται περαιτέρω από ιδιωτικές εταιρίες με τεχνολογίες βιονικής όρασης.

STS εμφύτευμα, Ιαπωνία: Αυτή η συσκευή χρησιμοποιεί επίσης spra- χοριοειδική προσέγγιση με 49 ηλεκτρόδια. Έως σήμερα, τρεις ασθενείς έχουν μελετηθεί με χρόνο παρατήρησης> 1 έτος.

β) Προερχόμενα από ανθρώπους κύτταρα IPS που μεταμοσχεύονται στο μελαγχρώου επιθήλιο (RPE) για την θεραπεία της Ηλικιακή Εκφύλισης Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ).(SMAB 2015) δρ.Takahashi Masayo

Οι επιστήμονες στην Ιαπωνία στοχεύουν στην ανάπτυξη μιας θεραπείας με την οποία αντικαθιστώνται τα κατεστραμμένα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE) με φυσιολογικά νεότερα αντίστοιχα κύτταρα, που κατασκευάζονται από κύτταρα iPS των ίδιων των ασθενών, προκειμένου να διασώσουν τα κύτταρα φωτοϋποδοχείς στους νευρώνες του αμφιβληστροειδή.

Η πρώτη σε ανθρώπους εφαρμογή των iPS κυττάρων άρχισε τον Σεπτέμβριο του 2014 και είχε ως στόχο την πάθηση του αμφιβληστροειδή γνωστή ωςΗλικιακή Εκφύλιση Ωχράς Κηλίδος (ΗΕΩΚ). Έξι μήνες μετά την εγχείρηση, η στοιβάδα των εμφυτευμένων iPS κυττάρων μελαγχρώου επιθηλίου, είχε εξαπλωθεί καλά και διατηρούσε καλό χρώμα, γεγονός που δηλώνει απουσία ανοσολογικής απόρριψης και ότι πραγματοποιείται χωρίς ανοσοκαταστολή. Η οπτική οξύτητα των ασθενών είναι σταθερή, σε σύγκριση με το ιστορικό επιδείνωσης στο παρελθόν, ακόμη και μετά την χορήγηση πολλαπλών αντι-αγγειογενετικών (αντι-VEGF) ενέσεων. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια, κυρίως όσον αφορά τη δημιουργία όγκων και την ανοσολογική απόρριψη, τα οποία θα ελέγχονται για διάστημα 1 έτους μετά την παρέμβαση.

Δεδομένου ότι η αυτόλογη (από κύτταρα του ίδιου ασθενή) μεταμόσχευση είναι χρονοβόρα και το κόστος είναι υψηλό, είναι απαραίτητο να προετοιμαστεί η αλλογενή (από κύτταρα άλλων ανθρώπων) μεταμόσχευση, ώστε να καθιερωθεί μία τυποποιημένη θεραπεία. Τα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου είναι κατάλληλα για αλλογενή μεταμόσχευση, διότι καταστέλλουν την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και αυτό καθιστά πιθανό το γεγονός ότι η απόρριψη του μοσχεύματος είναι σημαντικά κατασταλμένη με την χρήση των iPS κυττάρων σε συνδυασμό τριών θέσεων HLA.

γ) Πρόσφατες εξελίξεις στηνΤεχνητή Όραση. (SMAB 2017)

Δρ. EberhartZrenner - Τμήμα Οφθαλμολογίας, Πανεπιστήμιο Tuebingen, Tuebingen, Γερμανία

Περίληψη της ομιλίας του Δρ Ζρενέρ δεν είναι διαθέσιμη. Τα παρακάτω στοιχεία έχουν ληφθεί από σχετικούς ιστότοπους και από νέες επιστημονικές δημοσιεύσεις. Οι πληροφορίες οριοθετούνται στην πρόοδο σχετικά με τη χρήση των δύο εμπορικά διαθέσιμων εμφυτευμάτων αμφιβληστροειδούς.

Αμφιβληστροειδικό Εμφύτευμα:

Το σύστημα Alpha AMS είναι μια σχετικά νέα συσκευή που αποτελεί αναβάθμιση του αρχικού Alpha IMS που έχει κατατεθεί στην Ευρώπη το 2013. Το σύστημα διαθέτει 1600 pixels (κηλίδες φωτός) που είναι 100 παραπάνω από το μοντέλο Alpha IMS. Αυτό παρέχει στους ασθενείς βελτιωμένη οπτική διαύγεια. Δεν υπάρχει εξωτερική κάμερα έτσι ώστε η όραση να είναι πιο φυσική από ό, τι στα συστήματα που προσλαμβάνουν το οπτικό πεδίο χρησιμοποιώντας κάμερες. Επίσης, ο ασθενής κοιτάζει με τα μάτια αντί να χρειάζεται να γυρίσει ολόκληρο το κεφάλι για να αλλάξει οπτική γωνία.

Το σύστημα αποτελείται από τρία συστατικά: 1) το εμφύτευμα 2) έναν δέκτη και 3) μια μονάδα ελέγχου. Το εμφύτευμα Alpha AMS τοποθετείται χειρουργικά κάτω από τον αμφιβληστροειδή έτσι ώστε η λειτουργία των εκφυλισμένων αμφιβληστροειδικών φωτοϋποδοχέων να μπορεί να αντικατασταθεί. Ο εξωτερικός δέκτης περιέχει πηγή ενέργειας σε ένα κεραμικό πηνίο εμφυτευμένο πίσω από το αυτί κάτω από το δέρμα. Η μονάδα ελέγχου είναι ουσιαστικά ένας αναμεταδότης που στέλνει ενέργεια από τη χειροκίνητη συσκευή στο εμφυτευμένο πηνίο. Μέσω αυτού, ο ασθενής μπορεί να ρυθμίσει τη φωτεινότητα και την αντίθεση του σήματος. Το σύστημα έχει εγκριθεί για εμφύτευση από την Ευρωπαϊκή Ένωση.

Ιατρικά Προϊόντα της Εταιρίας SecondSight:

Το σύστημα ARGUS II λειτουργεί με τη μετατροπή εικόνων που έχουν ληφθεί από μια μικροσκοπική βιντεοκάμερα τοποθετημένη στα γυαλιά του ασθενούς σε μια σειρά μικρών ηλεκτρικών παλμών, οι οποίοι μεταδίδονται ασύρματα σε μια ομάδα ηλεκτροδίων που ονομάζεται «συστοιχία» και εμφυτεύονται στην επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς. Αυτοί οι παλμοί(δονήσεις) διεγείρουν τα υπόλοιπα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς με αποτέλεσμα την βελτίωση πρόσληψης του φωτός στον εγκέφαλο των ασθενών. Ο ασθενής μαθαίνει πώς να ερμηνεύει αυτά τα οπτικά μοτίβα, έχοντας έτσι τη δυνατότητα να ανακτήσει κάποια οπτική λειτουργία. Διάρκειας 5 ετών σχετικά με την ασφάλεια και την απόδοση για την κλινική δοκιμή ARGUS II έχουν πλέον δημοσιευθεί (Ophthamology τόμος 123, σελ. 2248, Οκτώβριος 2016). Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν το μακροχρόνιο προφίλ ασφάλειας και της ωφέλειας του συστήματος για τυφλούς ασθενείς που πάσχουν από την νόσο ΜΑ.

Το ARGUS II είναι ένα πρώτο σύστημα τεχνητού αμφιβληστροειδή που λαμβάνει έγκριση για εμφύτευση τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη. Μέχρι σήμερα έχουν γίνει πάνω από 200 εμφυτεύσεις του συστήματος ARGUS II. Για παράδειγμα, ο Δρ Stanislao Rizzo στην Ιταλία έχει πλέον ολοκληρώσει περισσότερες από 30 εμφυτεύσεις. Τον Απρίλιο, η εταιρία SSMP ανακοίνωσε την πρώτη εμφύτευσή του ARGUS II στην Ασία, η οποία ολοκληρώθηκε από τον Dr. Hwang Y.-S. Στην Ταϊβάν.

Γ ΟΠΤΟΓΕΝΕΤΙΚΗ

α)Oπτογενετική θεραπεία: προκλινικές δοκιμές σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα (πιθήκους) (SMAB 2015) Δρ.DenizDalkara, SergePicaud, José Sahel

Πειράματα που έχουν διεξαχθεί σε τυφλά τρωκτικά έχουν αποδείξει την σπουδαιότητα για την αποκατάσταση/ανοικοδόμηση της όρασης, χρησιμοποιώντας διαφορετικές οπτογενετικές πρωτεΐνες που εκφράζονται σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων. Για τη μετατροπή της θεραπευτικής αυτής στρατηγικής σε ανθρώπους ασθενείς, οι επιστήμονες έχουν διερευνήσει τη δυνατότητα της μεταφοράς αυτών σε ζώντα μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά (όπως οι πίθηκοι Μακάκος). Για την προετοιμασία των κλινικών δοκιμών, έχουν αναπτυχθεί αισθητήρες για την ενεργοποίηση των οπτογενετικών πρωτεϊνών, που απαιτούν υψηλή ένταση φωτός για την ενεργοποίηση τους.

Η μέθοδος αυτή εκφράστηκε μέσω της τροποποιημένης πρωτεΐνης του καναλιού της ροδοψίνης 2 προερχόμενη από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, μέσω ενδοφθάλμιας έγχυσης με χρήση μεταβιβαστών αδενοϊών και ενός ειδικού ενισχυτή. Λειτουργική αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε τόσο από εγγραφές σε μικροσυστοιχία πολυλεκτροδίων και σε εγγραφές patch clamp σε γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή στο δακτύλιο foveal.

Η έκφραση της πράσινης φθορίζουσας πρωτεΐνης (GFP) αποκρίνεται στο ένα τρίτο των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδή που είχαν προσβληθεί από ασθένεια, αλλά η έκφραση της GFP δεν ήταν απαραίτητη για την επίτευξη της λειτουργίας της όρασης. Καμία μεγάλη φλεγμονώδη αντίδραση δεν παρατηρήθηκε σε αυτές τις προκαταρκτικές μελέτες. Τέλος, οι πρώτοι πρωτότυποι αισθητήρες δημιουργήθηκαν για να αποδειχθεί η σκοπιμότητα τέτοιων διεγέρσεων μεγάλης έντασης.

Τα προκλινικά αποτελέσματα σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά επιβεβαιώνουν την πιθανότητα να επανενεργοποιήσουν τους αμφιβληστροειδικούς νευρώνες, χρησιμοποιώντας την στρατηγική της οπτογενετικής, στοχεύοντας στα γαγγλιακά αμφιβληστροειδικά κύτταρα με έναν ειδικό ενισχυτή. Αυτό το πρόγραμμα, επιτεύχθηκε χάρη σε μια δωρεά από το Ίδρυμα Καταπολέμησης της Τυφλότητας(FFB, ΗΠΑ). Μία πρόσφατο σημαντική χορηγία από τη γαλλική κυβέρνηση δίνει την δυνατότητα για τον περεταίρω σχεδιασμό κλινικών δοκιμών.

β) Θεραπεία για την Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια (ΜΑ) και την ξηρού τύπου Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος (DAMD) μέσω του καναλιού της ροδοψίνης (SMAB 2017) Δρ. David Birch - Ίδρυμα Retina του Southwest, Ντάλας, Τέξας, ΗΠΑ

Οι ερευνητές διεξάγουν μια κλινική δοκιμή με το προϊόν RST-001, ένα προϊόν γονιδιακής θεραπείας που βασίζεται στο κανάλι ιόντων φωτεινής ακτινοβολίας, το κανάλι ροδοψίνης-2 (ChR2). Αυτή η προσέγγιση προήλθε από τον Dr. Zhuo-Hua Pan στο Πανεπιστήμιο Wayne State, Ο οποίος έδειξε ότι ήταν δυνατόν με τη γονιδιακή θεραπεία να εισαχθεί ο παράγον ChR2 σε κύτταρα γαγγλίων σε rd1 πειραματόζωα ποντίκια. Επίσης έδειξε ότι, με επαρκή διέγερση, θα μπορούσε να παραχθεί ο παράγον ChR2, προερχόμενος από απόκριση – αντίδραση των γαγγλιακών κυττάρων. Στη συνέχεια, οι αποκρίσεις OKN και VEP έχουν εμφανισθεί σε ποντίκια που έχουν υποστεί αγωγή με τον παράγοντα ChR2 και η ομάδα Tomita έχει δείξει παρόμοια ευρήματα σε αρουραίους τύπου RCS.

Μετά από εκτεταμένες μελέτες τοξικολογίας και βιοκατανομής, η εταιρία RetroSense Therapeutics έλαβε έγκριση για κλινική δοκιμή με τίτλο "Μία ανοιχτή κλιμακούμενης δοσολογίας έρευνα κλινικής φάσης Ι/ΙΙα για την ασφάλεια και ανεκτικότητα της ενδοϋαλοειδικής χορήγησης RST-001 σε ασθενείς με προχωρημένη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Το RFSW είναι η πρώτη φορά όπου μία ομάδα ερευνητών συμπεριλαμβανομένου του Δρ Yi-Zhong Wang, ο οποίος συμβάλλει με ψυχοφυσικές εξετάσεις και δοκιμές χαμηλής όρασης. Δεδομένου ότι αυτή είναι η πρώτη φορά που ένα μη ανθρώπινο γονίδιο έχει εκφραστεί σε έναν ασθενή, έχουμε εμπλέξει στην έρευνα ειδικούς στον αμφιβληστροειδή από την Ένωση Αμφιβλ/δούς στο Texas, συμπεριλαμβανομένων των Drs. Spencer, Coors και ο Δρ. Wong, ο οποίος είναι ειδικός στην ραγοειδίτιδα.

Αυτό είναι κατά κύριο λόγο μια κλινική δοκιμή ασφάλειας, αλλά τελικά ο στόχος είναι να μετατρέψει τυφλούς ασθενείς σε ασθενείς με χαμηλή όραση. Για να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητα στην κλινική δοκιμή, οι ερευνητές χρησιμοποιούν μια σειρά δοκιμασιών, εκτός από την μέτρηση παραδοσιακά της οπτικής οξύτητας, κλπ .Αυτά περιλαμβάνουν μία υπερ-υψηλής έντασης LED οθόνη ενδείξεων είτε με μπλε ή κόκκινα LEDs που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να εμφανίζονται τα πρότυπα, οι κινήσεις, τα γράμματα κ.λπ. Οι μελετητές επίσης ελέγχουν τους ασθενείς με τεστ ευαισθησίας πλήρους πεδίου, με πρότυπο VEPS, και μια δοκιμασία βάδισης, καθοδηγούμενη από φώς.

Η κλινική δοκιμή περιλαμβάνει 15 ασθενείς. Η πρώτοι 9 βρίσκονται σε 3 ομάδες ασθενών που τους χορηγείται κλιμακούμενη δόση που κυμαίνεται από 4.3 * 10¹⁰έως 4.3 * 10¹¹ vg μέσω μιας ενιαίας ενδοϋαλώδικής ένεσης 100 mL. Η επόμενοι 6 ασθενείς θα λάβουν θεραπεία με την υψηλότερη ανεκτή δόση. Για να είναι επιλέξιμοι οι ασθενείς, η όραση στον υπό μελέτη οφθαλμό, μπορεί να είναι όχι καλύτερη από την αντίληψη κίνησης χειρός. Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία το Μάρτιο του 2016 και ο τρίτος από την ομάδα 1,υποβλήθηκε σε θεραπεία από τον Αύγουστο του 2016. Η Ομάδα των ερευνητών δεν έδειξε να έχει ανησυχίες για την ασφάλεια με τη χαμηλή δόση, ενώ επίσης δεν παρατηρήθηκε φλεγμονή.

Τον Σεπτέμβριο του 2016, η Allergan συγχωνεύτηκε με την RetroSense Therapeutics και σταμάτησε προσωρινός την εξέλιξη της μελέτης, έως ότου ολοκληρωθούν όλες οι διαδικασίες συγχώνευσης. Μετά από μια παύση αρκετών μηνών, οι επιστήμονες ξεκίνησαν την κλινική δοκιμή με την δεύτερη ομάδα ασθενών που έλαβε την μεσαία δόση τον Απρίλιο του 2017.

Δ) ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΒΑΣΙΣΜΕΝΕΣ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ

α) Θεραπεία αμφιβληστροειδικών κυττάρων με χρήση βλαστοκυττάρων iPS- Dr. Masayo Takahashi, Εργαστήριο Αναγέννησης Αμφιβληστροειδούς, Κέντρο Εξελικτικής Βιολογίας, Ρίκεν, Κόμπε, Ιαπωνία (SMAB 2014)

H ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας (AMD) προκαλεί σοβαρή βλάβη στην όραση, λόγω μιας διαταραχής ηλικιακής φύσεως στα κύτταρα του μελαγχρώου επιθηλίου (RPE). Παρήχθησαν στο εργαστήριο στοιβάδες βλαστοκυττάρων hiPSC που προέρχονται από τα κύτταρα μελαγχρώου επιθηλίου RPE (hiPSC-RPE), βελτιστοποιημένων έτσι ώστε να ανταποκρίνονται στις απαιτήσεις κλινικής χρήσης, συμπεριλαμβανομένης των χαρακτηριστικών της ποιότητας, της ποσότητας, της συνέπειας και της ασφάλειας.

Αυτές οι στοιβάδες κυττάρων παράγονται ως μονοστοιβάδα κυττάρων χωρίς τεχνητά ικριώματα. Έχουν την απαραίτητη ποιότητα, όπως έκφραση τυπικών δεικτών RPE, σχηματίζουν στενοσυνδέσεις που εμφανίζουν πολωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, και παρουσιάζουν φαγοκυτταρική ικανότητα. Μπορεί εύκολα να αποκτηθεί μεγάλος αριθμός τέτοιων κυττάρων, προκειμένου να καλυφθεί μια ρωγμή στον αμφιβληστροειδή διαμέτρου μικρότερης των 2μμ. Τα κύτταρα hiPSC-RPE έδειξαν παρόμοια συμπεριφορά με τα φυσιολογικά RPE παρόλο που είχαν παραχθεί από σειρές κυττάρων iPS. Σχετικά με την ασφάλεια, έγιναν δοκιμές ογκογενετικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλα πειραματόζωων ποντικιών με ελλειμματική ανοσία.

Με αυτά τα κύτταρα άρχισε κλινική έρευνα στην οποία θα εγγραφούν 6 ασθενείς με ενεργό υγρό τύπου ΗΕΩ ύστερα από χορήγηση θεραπείας αντιαγγειογενετικών παραγόντων (anti-VEGF). Πρωταρχικό καταληκτικό σημείο είναι η ασφάλεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα αξιολογηθούν για διάστημα μεγαλύτερο από 3 χρόνια. Η αποτελεσματικότητα, το δεύτερο καταληκτικό σημείο, θα εξεταστεί ένα χρόνο μετά την εγχείρηση.

β) Θεραπεία με βλαστοκύτταρα, στην Υγρού τύπου Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος: Πρόσφατα δεδομένα κλινικής δοκιμής (SMAB 2017)

Ο Δρ Masayo Takahashi MD, PhD - CDB, RIKEN, Ιαπωνία.

Τα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPS) είναι ένας τύπος βλαστοκυττάρων, που μπορούν να παραχθούν απ 'ευθείας από ενήλικα κύτταρα. Με τον τρόπο αυτό, ώριμα κύτταρα μπορούν να επαναπρογραμματιστούν για να γίνουν πολυδύναμα κύτταρα που μπορούν να οδηγήσουν σε όλους τους κυτταρικούς τύπους που συνθέτουν το σώμα όπως κύτταρα του μελάγχρώου επιθηλίου του αμφιβληστροειδή (RPE).

Σε αυτή την κλινική δοκιμή, ένα αυτόλογο iPSC προερχόμενο από την στοιβάδα RPE ,επιτυχώς μεταμοσχεύτηκε . Το κύριο καταληκτικό σημείο της ασφάλειας της μεθόδου επιτεύχθηκε ένα έτος μετά την επέμβαση στον πρώτο ασθενή ο οποίος έλαβε την στοιβάδα των αυτόλογων iPS-RPE, με μεταμόσχευση ο οποίος έπασχε από υγρού τύπου Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος. H οπτική οξύτητα της ασθενούς εξακολουθεί να είναι σταθερή, χωρίς χορήγηση αντι-VEGF ενέσεων ή ανοσολογική καταστολή.

Η HLA 6 loci ομόζυγη iPS κυτταρική σειρά καθορίστηκε ότι καλύπτει το 17% του ιαπωνικού πληθυσμού. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι τα MHC-DR- συνταιριασμένα iPS-RPE κύτταρα δεν προκαλούσαν καμία ανοσολογική απόρριψη σε πειράματα με ζώα. Οι επιστήμονες ετοιμάζουν τώρα να εκτελέσουν μια κλινική έρευνα για αλλογενή μεταμόσχευση iPS-RPE και να αξιολογήσουν την ανοσολογική αντίδραση στις HLA-συνταιριασμένα ή τα δύσκολο να συνταιριαστούν iPS-RPE κύτταρα.

12. Παράγοντες PDGF και VEGF για την θεραπεία της νεοαγγείωσης στην Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος. Πρόσφατα δεδομένα κλινικής δοκιμής.(SMAB 2017).

Glenn J. Jaffe, MD, Τμήμα Οφθαλμολογίας του Πανεπιστημίου Duke, Durham, NC USA.

Η νεοαγγειακή ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας είναι η κύρια αιτία της απώλειας οπτικής οξύτητας στις Ηνωμένες Πολιτείες μεταξύ των ατόμων ηλικίας 55 ετών και άνω, και είναι μια σημαντική αιτία απώλειας της όρασης σε όλο τον κόσμο. Μία θεραπεία με χρήση αντι-αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) ήταν αποτελεσματική στην αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων ετών μετά την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς. Ωστόσο, σε αρκετές μελέτες, η οπτική οξύτητα μειώθηκε κατά τη διάρκεια των επομένων ετών σε ένα επίπεδο που ήταν στην ή κάτω από την αρχική βασική οπτική οξύτητα. Υπάρχει μία σημαντική ανικανοποίητη ανάγκη να αναπτυχθούν θεραπείες που μπορούν να παρέχουν συνεχή βελτίωση της οπτικής οξύτητας μετά τα πρώτα 2 χρόνια θεραπείας. Η ινωτική ουλή είναι ένας σημαντικός λόγος για απώλειας οπτικής οξύτητας, καθώς συνεχίζεται η δράση των VEGF παραγόντων , που οδηγούν στην παθολογική αγγειογένεση. Ο προερχόμενος από αιμοπετάλια αυξητικός παράγοντα (PDGF), μαζί με τον αγγειογεννετικό παράγοντα VEGF χρησιμεύουν για να συντονίσουν την αγγειογένεση και ο PDGF είναι ένας παράγοντας ίνωσικής πρωτεΐνης. Έχει τεθεί η υπόθεση ότι η διπλή-ανταγωνιστική δράση του VEGF και του PDGF θα μπορούσε να αναστείλει πιο αποτελεσματικά την παθολογική αγγειογένεση στην νεοαγγείωση της Ηλικιακής Εκφύλισης της Ωχράς Κηλίδος και ότι θα μπορούσε να μειώσει το σχηματισμό ουλώδους ιστού, όταν συγκρίνεται με αντι-VEGF μονοθεραπεία.

Σε μοντέλα πειραματοζώων με παθογενή νεοαγγείωση, συνδυασμένη θεραπεία με χρήση αντι- VEGF/ΡDGF οδηγεί σε μεγαλύτερη μείωση της διαδικασίας νεοαγγείωσης, αντί για απλή μόνο χρήση θεραπείας με αντι- VEGF. Αυτή η προ-κλινική μελέτη σχεδιάστηκε να διεξαχθεί σε ανθρώπους, ως κλινική δοκιμή αντι -VEGF/RDGF. Μία φάση Ι και μια μεγάλη φάση ΙΙ κλινική δοκιμή σε ανθρώπους έδειξε ελπιδοφόρα αποτελέσματα που αναδεικνύουν τα οφέλη της χρήσης διπλών ανταγωνιστικών παραγόντων, ως προς την χρήση μονοθεραπείας με αντι-VEGF. Συνεπώς, υπάρχουν τρεις μεγάλες κλινικές δοκιμές φάσης III που διεξήχθησαν από την εταιρία Ophthotech και μια μεγάλη κλινική μελέτη φάσης II που πραγματοποιήθηκε από την εταιρία Regeneron. Δεδομένα για δύο από τις τρεις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ της Opthotech, καθώς και αντίστοιχα της φάσης ΙΙ της Regeneron έχουν ήδη πρόσφατα ανακοινωθεί. Δυστυχώς, τα αναφερόμενα δεδομένα από αυτές τις κλινικές δοκιμές ήταν απογοητευτικά - καμία από τις κλινικές δοκιμές δεν συνάντησε τα καταληκτικά σημεία που τέθηκαν ως στόχος, ώστε να δείξουν το όφελος της συνδυαστικής θεραπείας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Οι λόγοι για την αποτυχία αυτών των κλινικών δοκιμών είναι ασαφής. Θα μπορούσε να είναι ότι η υπόθεση που τέθηκε σχετικά με τη διπλή ανταγωνιστική θεραπεία, δεν έγινε εφικτό να μεταβιβαστεί από το επίπεδο της προ-κλινικής δοκιμής σε μοντέλα πειραματόζωων στο επίπεδο των ανθρώπων που είχαν την ασθένεια. Είναι επίσης δυνατόν ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου PDGF, η τυποποίηση του, προσδιορισμός συχνότητας της δόσης, ή η παράμετρος του χρόνου σε σχέση με τη θεραπεία PDGF δεν ήταν σε σωστή κατεύθυνση. Τα δεδομένα από τις εν λόγω συνεχιζόμενες με χρήση παραγόντων αντι-VEGF/ ΡDGF κλινικές δοκιμές, μπορούν να ρίξουν φως σε αυτές τις δυνατότητες. Ανεξάρτητα από αυτό, εξακολουθεί να υπάρχει μία ανικανοποίητη ανάγκη για την αναζήτηση θεραπειών της νεοαγγειακής AMD που θα μπορούσαν να προλάβουν την ίνωση, που μπορούν να ενισχύουν την επίδραση των αντι-VEGF παραγόντων και που θα μπορούσαν να παρέχουν διαρκή βελτίωση οπτικής οξύτητας κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών..

13.

α) Η Χρήση Βλαστοκυττάρων για την θεραπεία της Μελαγχρωστικής Αμφιβλ/πάθειας (SMAB 2016)

Δρ HenryKlassen, UCIrvine, Irvine Καλιφόρνια ΗΠΑ

Εκτεταμένες εργαστηριακές μελέτες έχουν σε προηγούμενες περιόδους πραγματοποιηθεί σε σχέση με την απομόνωση των αρχέγονων αμφιβλ/δικών κυττάρων (RPCs) και της επακόλουθης μεταμόσχευσης αυτών στον αμφιβληστροειδή χιτώνα σε πειραματόζωα που έπασχαν από εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς. Αυτές οι μελέτες έχουν αποκαλύψει την θεραπευτική δυναμική αυτής της προσέγγισης – μεθόδου, στον καθορισμό της έκβασης των παθήσεων του αμφιβλ/δή που οδηγούν σε απώλεια όρασης - τύφλωση. Ο ένας μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει την αντικατάσταση των φωτοϋποδοχέων κυττάρων, ενώ ο άλλος περιλαμβάνει την διατήρηση των νευροτροφικών παραγόντων στην επανενεργοποίηση των φωτοϋποδοχέων που δέχονται την μεταμόσχευση . Πρόσφατα, οι επιστήμονες έχουν επικεντρωθεί στην τελευταία αυτή προσέγγιση ώστε να επεκταθούν αυτές οι κλινικές εργασίες για την παραγωγή των ανθρώπινων κυττάρων RPCs κάτω από προϋποθέσεις συμβατότητας GMP και επίσημη έγκριση IND- για την διενέργεια προκλινικών μελετών. Με την έγκριση επιτροπής IND του FDA των ΗΠΑ, ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή Φάσης 1/2 ανοιχτής ένδειξης για την ασφάλεια της μεθόδου, της ενδοϋαλόειδικής έγχυσης RPCs κυττάρων σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτή η δοκιμή περιλαμβάνει 2 ομάδες ασθενών βάσει της εναπομένουσας - υπολειπόμενης οπτικής λειτουργίας, καθώς και με μία κλιμακούμενη χορήγησης δόσης του στοιχείου. Η μελέτη βρίσκεται σε εξέλιξη. Συνολικά 19 ασθενείς έχουν εγγραφεί ως της 18ης Απριλίου, το 2016, συμπεριλαμβάνοντας 4 επίπεδα δόσης. Δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.Η αρχική κλινική εμπειρία υποστηρίζει την ασφάλεια της προσέγγισης σε ασθενείς με προχωρημένο στάδιο RP (ΜΑ).

β) Κλινικές δοκιμές της εταιρίας ReNeuron για μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. (SMAB 2017)

Δρ EricPierce, Ινστιτούτο Όρασης και Ακοής της Μασαχουσέτη, Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, Βοστόνη, ΗΠΑ

Η εταιρία ReNeuron διεξάγει μια κλινική δοκιμή για να ελέγξει την ανεκτικότητα και την ασφάλειας των προγονικών κυττάρων ανθρώπινου αμφιβληστροειδούς (hRPCs) σε ασθενείς με μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτή είναι η κλινική δοκιμή με αριθμό NCT0264436. Αυτή είναι η πρώτη κλιμακούμενης δοσολογίας μελέτη σε ανθρώπους, στην οποία οι συμμετέχοντες με προχωρημένη ΜΑ, λαμβάνουν μία εφάπαξ υπαμφιβληστροειδική ένεση κυττάρων hRPC σε έναν οφθαλμό για να αξιολογηθεί η ασφάλεια και η ανεκτικότητα . Αυτή η κλινική δοκιμή είναι σε εξέλιξη.

Ε) ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΣΕ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΑΠΟ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΔΟΚΙΜΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

14. Λειτουργική Όραση ή Οπτική Λειτουργία: Η ενσωμάτωση της διάστασης των ασθενών στη θεραπεία για εκφυλιστικές παθήσεις του αμφιβληστροειδούς –(SMAB2017) Δρ Elise Heon. SickKids νοσοκομείο, Τορόντο, Καναδά .

Έκθεση Συνάντησης εκ μέρους του Eberhart Zrenner, της Christina Fasser, της Patricia Zillox και όλων των παρισταμένων από την συνάντηση της PROM που πραγματοποιήθηκε στην Ουάσιγκτον τον Νοέμβρη 2016.

Ο σκοπός της συνάντησης ήταν:

Έχει γίνει σαφές ότι υπάρχει μια αυξανόμενη ανάγκη για την ανάπτυξη ερευνών που βασίζονται στην αναφορά δεδομένων σε ανθρώπους (PROs) προσαρμοσμένες σε πληθυσμό που πάσχει από Εκφυλιστικές Κληρονομικές Παθήσεις του Αμφιβληστροειδούς (IRD), ώστε να αντικατοπτρίζει καλύτερα, όχι μόνο τη φυσική ιστορία της επίδρασης της απώλειας της όρασης, αλλά επίσης και ως μία πρόσθετη μέτρηση αποτελεσμάτων για την εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Αυτή η διερεύνηση PRO είναι κάθε είδους έκθεση – αναφορά (καταληκτικών σημείων) της κατάστασης της υγείας των ασθενών, που εξέρχονται απευθείας από τον ασθενή χωρίς ερμηνεία από οποιονδήποτε άλλον. Αυτό μετράτε από αυτο-αναφορά ή συνέντευξη των ασθενών. Για παράδειγμα: «Μήπως το όφελος της βελτίωσης της οπτικής οξύτητας κατά μία γραμμή, κάνει την διαφορά στον ασθενή;» Αυτά λαμβάνονται συνήθως μέσω αξιόπιστων – σταθμισμένων ερωτηματολογίων. Το Robust PROs, ένα μοντέλο τέτοιων συνεντεύξεων – ερωτηματολογίων, γίνεται ιδιαίτερα σημαντικό επίσης, για τους σκοπούς της άντλησης τέτοιων δεδομένων από τους ασθενείς. Όλη αυτή η προσπάθεια, συμβαίνει για την βελτιστοποίηση της εκτίμησης των κλινικών τελικών σημείων- ευρημάτων.

Σκοπός της συνάντησης αυτής ήταν να αναλύσει την καθεστώς της ανάπτυξης των PRO και να δημιουργήσουν μια ομάδα εργασίας που επικεντρώθηκε στην εναρμόνιση των προοπτικών των ρυθμιστικών αρχών, των επιστημόνων, των ασθενών, ώστε να κατατεθεί μία έκθεση σχετικά με τα κατάλληλα μοντέλα PROs,ώστε να εξεταστεί η αξιοποίηση τους στις επερχόμενες μελέτες. Οι συμμετέχοντες στην συνάντηση προέρχονταν ή ήταν μέλη του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΗ), των ρυθμιστικών οργανισμών, της βιομηχανίας, της επιστημονικής και ακαδημαϊκής κοινότητας.

Τα θέματα που εξετάστηκαν περιλαμβάνουν :

1. ΡΡ ή PRO, ποια είναι η κατεύθυνση, χρήση φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές ή χρήση συσκευών;

2. Ποια είναι τα εργαλεία που διατίθενται σήμερα για διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών;

3. Τι ερωτηματολόγια και συστήματα μετρήσεων είναι διαθέσιμα;

4. Συζήτηση σχετικά με το κενό της γνώσης και ποια θα πρέπει να είναι τα επόμενα βήματα για να φτάσουμε σε μία βέλτιστη πρακτική για την αξιολόγηση των ασθενών με παθήσεις IRDs.

Αυτό που οι επιστήμονες έχουν μάθει μέχρι σήμερα είναι ότι:

α) Τα μοντέλα PROs έχουν όλο ένα αυξανόμενη χρήση για την μέτρηση αποτελεσμάτων σε κλινικές δοκιμές άλλων ειδικοτήτων, όπως στην μέτρηση του πόνου, στην Ογκολογία, στην Ρευματολογία, στην Πνευμονολογία κλπ. Στην Οφθαλμολογία, έχουν χρησιμοποιηθεί τα PROs για τον καταρράκτη, την Ηλικιακή Εκφύλιση της Ωχράς Κηλίδος και το Γλαύκωμα. Στην πραγματικότητα, 121 οφθαλμικά PRO εργαλεία έχουν προσδιορισθεί,, γεγονός που οδηγεί σε δυσκολίες σύγκρισης των αποτελεσμάτων. Πολλά μοντέλα PROs χρησιμοποιούνται, αλλά δεν βασίζονται απαραίτητα σε καλές ιδιότητες μέτρησης.

β) Τα μοντέλα PROs πρέπει να αναπτυχθούν στις πρώιμες φάσεις της μελέτης, και να είναι προσαρμοσμένα στις συνθήκες που μελετώνται. Παρόλο που τα γεννητικά PROs, είναι πιο εύκολα διαθέσιμα, παρέχουν λιγότερο αξιόπιστες πληροφορίες.

γ) Δεδομένα των PROs, έχουν εισαχθεί ως πληροφορίες σε ευρωπαϊκό προϊόν NEIVFQ που αναφέρεται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος για τα σκευάσματα Humira, Lucentis, Eylea και Jetrea.

δ) Ρυθμιστικά καταληκτικά σημεία στην Αρχή Φαρμάκων και Τροφίμων της Ευρώπης (EU-EMA), είναι παρόμοια με αυτά του FDA των ΗΠΑ και ότι πρέπει αυτά να αντανακλούν τα σχετικά κλινικά οφέλη της θεραπείας. Οι μέθοδοι για τη μέτρηση των καταληκτικών σημείων πρέπει να είναι έγκυρες, αξιόπιστες και να ανταποκρίνονται στα δεδομένα. Τόσο το όργανο (οφθαλμός ) που μας ενδιαφέρει, καθώς και το άτομο ως σύνολο πρέπει να ληφθούν υπόψη. Μια συνεργασία της ΕΕ- και των ΗΠΑ οδήγησε στην ανάπτυξη ενός νέου προγράμματος:, η «Πρωτοβουλία για Καινοτόμα Φάρμακα» (ΙΜΙ), ιδρύθηκε το 2016 και στην οποία οι προτιμήσεις των ασθενών παίζουν σημαντικό ρόλο. Αυτό σχεδιάστηκε για να καθορίσει τις συστάσεις για την ενίσχυση της ανάπτυξης συνεργασίας με την βιομηχανία, τις ρυθμιστικές αρχές και των φορέων αξιολόγησης της τεχνολογίας στην υγεία (HTA), φορείς που σχετίζονται με το πώς και πότε στον κύκλο ζωής του προϊόντος, συμπεριλαμβάνονται οι διαστάσεις των ασθενών, ως προς τα οφέλη και τους κινδύνους, καθώς και να εισάγουν ενημέρωση για τη διαδικασία λήψης αποφάσεων.

ε) Ένας οδικός Χάρτης, εστιασμένος στην μέτρηση δεδομένων που προέρχονται από ασθενείς σε κλινικές δοκιμές απαιτεί :

1) την κατανόηση της κατάστασης της ασθένειας 2) την αποδοχή των ωφελειών της θεραπείας και 3) την επιλογή και ανάπτυξη των εξερχόμενων μετρήσεων. Υπάρχουν πολλές ιδέες που ένα μοντέλο μετρήσεων PRO θα πρέπει να συλλέξει, όπως:

1) τα συμπτώματα 2) την επίπτωση των συμπτωμάτων και την ανοχή 3) την λειτουργικότητα 4) την ικανοποίηση και 5) την συσχετιζόμενη με την όραση Ποιοτικά Έτη Ζωής (QOL).

στ) Υπάρχει μια επιστημονική διαδικασία για την ανάπτυξη αυτών των εργαλείων, τα οποία θα πρέπει στη συνέχεια να σταθμιστούν. Η μεθοδολογία για να γίνει αυτό σωστά είναι πολύπλοκη, δαπανηρή και εξελισσόμενη. Αυτή η διαδικασία είναι επαναληπτική με πολλούς λόγους για την αλλαγή θεμάτων κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης της.

Μερικά από αυτά είναι:

1) σαφήνεια ή συνάφεια

2) εύρος απόκρισης

3) μεταβλητότητα

4) αναπαραγωγιμότητα

5) δια-θεματική συσχέτιση

6) ικανότητα προσδιορισμού της αλλαγής

7) διακρίσεις στοιχείων

8) πλεονασμού, κ.λπ.

ζ) Τα PROs θα πρέπει να περιλαμβάνουν τους διαφορετικούς τύπους των βλαβών της όρασης, σε ορισμένες περιπτώσεις που αφορούν την ηλικία, το περιβάλλον, το βαθμό της αναπηρίας, κ.λπ.

η) Κριτήρια επιλογής των PRO είναι: η εγκυρότητα, η αξιοπιστία και η ευαισθησία, τα οποία ισχύουν για τον πληθυσμό-στόχο (παιδιά, ηλικιωμένοι, επίπεδο σοβαρότητας, μεταβολές κατά τη περίοδο των κλινικών δοκιμών). Οι ασθενείς συμμετέχουν ενεργά στην ανάπτυξη αυτών των εργαλείων.

θ )Υπάρχουν διαθέσιμα εργαλεία για την ανάπτυξη των PROs και εμπειρογνώμονες για την καθοδήγηση αυτών. Π.χ: το εργαλείο PROMIS: Ένα σύστημα μέτρησης δεδομένων που αναφέρονται από ασθενείς του ΝΙΗ .

η) Μαθαίνουμε τη σημασία της διαφοράς μεταξύ της οπτικής λειτουργίας και της λειτουργικής όρασης.

Το επόμενο βήμα:

«Μία λευκή αναφορά συμφωνίας», εξετάζεται για δημοσίευση και οι συζητήσεις βρίσκονται σε εξέλιξη για την ανάπτυξη των μοντέλων PROs κατάλληλων για τους πληθυσμούς των ασθενώ με Κληρονομικές Παθήσεις του Αμφιβλ/δή.

Θα βασιστούμε στην εμπειρία άλλων θεραπευτικών περιοχών που έχουν αναπτύξει ανάλογα μοντέλα PROs π.χ. στην Νευρολογία, στην Πνευμονολογία, στην Γαστρεντερολογία, στην Ενδοκρινολογία και στην Ογκολογία και επίσης τι έχει γίνει στην Οφθαλμολογία για την ανάπτυξη κατάλληλων εργαλείων.

Θα ήθελα να ευχαριστήσω την C. Fasser, τον Ε. Zrenner, και την Ρ. Zillox που ήταν η αιχμή του δόρατος για αυτήν την πρωτοβουλία.

ΣΤ) ΝΕΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΙΚΤΥΑ

15. ERN: Ευρωπαϊκό δίκτυο αναφοράς Διαπιστεύσεων. (SMAB 2017)

Δρ HelenDollfus,Υπηρεσία Γενετικής Ιατρικής, Νοσοκομείο Hautepierre, Στρασβούργο, Γαλλία.

(Η περίληψη της ομιλίας της Δρ Dollfus δεν ήταν διαθέσιμη. Οι πληροφορίες που ακολουθούν σχετικά με το δίκτυο ERN, έχουν ληφθεί από σχετικούς ιστοτόπους)

Τα Ευρωπαϊκά Δίκτυα Αναφοράς (ERN) είναι δίκτυα που αφορούν τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης σε ολόκληρη την Ευρώπη. Αυτά θα διαχειρίζονται πολύπλοκες και σπάνιες ασθένειες και συνθήκες που έχουν χαμηλό επιπολασμό στον πληθυσμό, αλλά απαιτούν πολύ εξειδικευμένη θεραπεία και συσσωρευμένη γνώσης και πόρους.

Η διάγνωση και η θεραπεία των ασθενών ελέγχεται από Συμβουλευτικές Επιτροπές που συγκαλούνται από τους συντονιστές του κάθε δικτύου ERN. Αυτά τα συμβούλια αποτελούνται από ειδικούς Ιατρούς, διαφόρων επιστημονικών πεδίων και χρησιμοποιούν εργαλεία στο πλαίσιο μιας ειδικής πλατφόρμας πληροφορικής και τηλεϊατρικής.

Έτσι, τα ERN δημιουργούν μια σαφή κυβερνητική δομή για την ανταλλαγή γνώσεων και συντονισμού φροντίδας υγείας σε όλη την ΕΕ. Πρόκειται για τα δίκτυα των κέντρων των παρόχων υγειονομικής εργαστηρίων που οργανώνονται διασυνοριακά. Ένα Κέντρο Εμπειρογνωμοσύνης που συμμετέχει στα δίκτυα ERN θα μπορούσε να είναι μια κλινική ομάδα, ένα ιατρικό κέντρο ή ένα νοσοκομείο και πρέπει να είναι διαπιστευμένα επίσημα από το κράτος μέλος της.

Ξεχωριστά δίκτυα ERN δεν μπορούν να δημιουργηθούν για κάθε σπάνια νόσημα, αλλά είναι μάλλον για μία ομάδα παρόμοιων ασθενειών που κατηγοριοποιούνται σε ένα ενιαίο ERN. Αυτή η ομαδοποίηση των ασθενειών δεν εμποδίζει τον ασθενή από το να είναι ικανός να απευθυνθεί σε ένα συγκεκριμένο κέντρο εμπειρογνωμοσύνης για την πάθηση του, ούτε επίσης να επωφεληθεί από την εμπειρία πολλών διαφορετικών ERN. Εάν δεν υπάρχει ένα Κέντρο Εμπειρογνωμοσύνης για τις συγκεκριμένες παθήσεις του ασθενούς στη χώρα του, οι ασθενείς μπορούν ακόμη να επωφεληθούν από τη γνώση που ο γιατρός τους μπορεί να πάρει από άλλα Κέντρα Εμπειρογνωμοσύνης την σε διάφορες χώρες. Έτσι. Τα δίκτυα ERN παρέχουν τη δομή που διευκολύνει την ικανότητα των ιατρών να έχουν πρόσβαση σε κριτική γνώση διασυνοριακά.

Ένα ειδικό δίκτυο έχει αναπτυχθεί για τη εδραίωση μιας «εικονικής κλινικής πραγματικότητας» γνωστή ως EyeClin (Οφθαλμολογική Κλινική) που εγγυάται την καλύτερη κάλυψη των σπάνιων οφθαλμολογικών νόσων, διευκολύνοντας την διασυνοριακή διάδοση της τεχνογνωσίας. Οι Σπάνιες Οφθαλμολογικές Παθήσεις είναι η κύρια αιτία των αναπηριών όρασης και τύφλωσης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες στην Ευρώπη. Το δίκτυο ERN EYE αντιμετωπίζει αυτές τις προϋποθέσεις σε 4 θεματικές ομάδες: α) σπάνιες ασθένειες του αμφιβληστροειδούς, β) νευρο-οφθαλμολογικές σπάνιες παθήσεις γ) παιδιατρικές οφθαλμολογικές σπάνιες παθήσεις και δ) σπάνιες συνθήκες του πρόσθιου τμήματος του οφθαλμού.

Επιπλέον, οι 6 οριζόντιες ομάδες εργασίας αντιμετωπίζουν τα κοινά θέματα για αυτές τις 4 κύριες θεματικές ενότητες. Πρόσθετες ομάδες εργασίας εστιάζουν σε συγκεκριμένους τομείς, όπως ο γενετικός έλεγχος, η διαμόρφωση μητρώων ασθενών, η επικοινωνία της εκπαίδευσης και των ασθενών. Η Συντονιστής του Δικτύου είναι η Δρ Hellen Dollfus

Μετάφραση και επιμέλεια:

Ευστράτιος Χατζηχαραλάμπους

Προέδρος της Π.Ε.Α.

Κατηγορίες Νέων:

Επιστημονικά Νέα

Εκτυπώσιμη μορφή